2020年8月新藥研發動態

2020年8月新藥研發動態
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本篇內容是節選自科睿唯安旗下的 BioWorld Science™ 藥物新聞,由科睿唯安顧問團隊選擇具指標性的內容,例如first-in-class的新藥研究或全球Top 50生技製藥公司開始投入的新靶點動態新聞,供關心全球創新藥研究的您參考。

本期內容還包括神經系統疾病和呼吸系統疾病等治療領域的新藥研發新聞。下載完整PDF檔

 

內分泌疾病

2020年8月25日 羅氏公司發現新型CYP11B2抑制劑

羅氏公司的研究人員報導發現了新型醛固酮合成酶(CYP11B2)抑制劑並已完成了相關的臨床前鑒定;此類抑制劑目前處於在研階段,擬作為醛固酮增多症的潛在療法。在將3-pyridyl Isoindolin-1-one衍生物進行合成和優化,以開發具有高選擇性的強效口服CYP11B2抑制劑的過程中,發現化合物[I]為該系列化合物的先導化合物,其在人和食蟹猴中對CYP11B2的半數抑制濃度(IC50)分別為0.004和0.002 mcM。基於從小鼠和大鼠藥代動力學研究獲得的結果,選擇化合物[II](對人hCYP11B2的 IC50=0.002)進行體內試驗。雖然化合物[I]和[II]在大鼠中顯示出良好的口服生物暴露量(生物利用度F分別為45%和69%),但在食蟹猴中進行評價時,兩種化合物的口服生物利用度均較低(F分別為19%和37%),同時體內清除率均較低。在食蟹猴促腎上腺皮質激素(ACTH)激發模型中,化合物[I]的4個試驗劑量中有3個劑量(0.1、1和10 mg/kg)導致刺激後上升的醛固酮水準降低至低於基礎水準。但是,相應的CYP11B2依賴性類固醇激素前體、皮質酮和11-去氧皮質酮的水準仍與存在固有個體差異的溶媒給藥組動物的測量值相當。化合物[I]還顯示出在體內對CYP11B1的極高選擇性,相較其他化合物高100倍之多;將藥物暴露量資料與測得的細胞IC50值進行比較時,預測化合物[I]在0.1~72mg/kg的劑量範圍內具有有效性和高選擇性。為證實這些發現,必須在高達100 mg/kg的劑量下進行試驗,預期測得的游離暴露量將明顯高於對CYP11B1的IC50濃度。綜上所述,這些發現為設計可進入臨床研究的下一代強效和高選擇性的醛固酮合成酶抑制劑提供了基礎(Liu, Y. et al. J Med Chem 2020, 63(13): 6876)。

 

胃腸道疾病

2020年8月10日 Voronoi公司宣佈發現新型RIP-1激酶1抑制劑

Voronoi公司報告稱,其發現了新型receptor-interacting serine/threonine-protein(RIP-1)激酶抑制劑;報告稱此類抑制劑的適應症包括發炎性腸道疾病(IBD)、乾癬、皮癬、類風濕性關節炎、移植排斥反應、阿茲海默症、哮喘和惡性腫瘤等疾病。其中一種典型的化合物在ADP-Glo激酶試驗中顯示出對標記了GST的人類RIP-1激酶具有活性抑制作用(IC50 = 3 nM)。該化合物在細胞活力測定(MTS)試驗(WO 2020149553)中,通過在Fas相關死亡結構域蛋白(FADD)缺陷型人急性T淋巴細胞白血病Jurkat(I 2.1)細胞中抑制TNF-α誘導的細胞凋亡(EC 50 =0.05 nM),顯示出具有細胞保護作用。

 

靶點研發風險評估及警示

基於第一部分的新藥進展,在立項思路上必須同時考慮可能的風險。為此,科睿唯安顧問團隊基於OFF-X資料庫,對於標靶及藥物已觀察到的不良反應,提取部分內容供參考。

藥物 不良反應 警示級別 (Level of evidence) 警示日期
FXR cholic  acid (Orphacol) EMA更新Orphacol的資訊,警告存在嚴重且致命的肝病毒風險 Confirmed (Drug alert) 2020/8/11

資料來源:Orphacol (cholic acid) EMA European public assessment report revision 9, August 2020

 

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