2020年即將上市的ADC藥物及點評

2020年即將上市的ADC藥物及點評
特約撰稿人
業界專家學者
生技製藥情報

2020年2月科睿唯安發布了《2020最值得關注的藥物預測》年度報告,預測了11種將於2020年上市並在2024年銷售額有望突破10億美金的新藥。這11個藥物中,抗腫瘤藥有2個,巧合的是,這2個藥物都是抗體偶聯藥物(Antibody–Drug Conjugates,ADC)。

此次,我們邀請馬樂偉先生作為特約作者,對這兩個藥物進行介紹和點評。

 

巧妙的「生物導彈」

抗體偶聯藥物(以下簡稱ADC),是由靶向特異性抗原的單株抗體通過連接子與高效細胞毒性小分子偶聯而成。從設計理念來看,ADC可利用抗體與抗原的特異性,將細胞毒性小分子「精準地」聚焦到靶細胞,進而將其殺滅。因像極了軍事上的定位追踪導彈,業界也一直將其形象地稱為「生物導彈」。

Source: https://www.adcreview.com

 

不過,因設計理念及其結構的特殊性,ADC的技術壁壘比一般生物藥都要高。也正是因為如此,儘管經過了幾十年的發展,全球目前也只有7個ADC産品獲准,與這些年來化藥及其他生物藥成百上千的獲准數量相比,ADC顯得「鳳毛麟角」。

今天介紹的兩個主角 — Enhertu和Sacituzumab govitecan就是ADC的最新代表。

 

Enhertu:抗Her2陽性實體瘤的新星

Enhertu原研公司為第一三共,是由曲妥珠單抗(trastuzuma)與依喜替康(exatecan)衍生物組成的ADC。2019年4月,阿斯利康與第一三共就Enhertu簽署的高達69億美金的合作協議,讓其名聲大噪。同年12月,《新英格蘭醫學雜誌》1公布的II期臨床數據,著實讓Enhertu又火了一把。

從公布的數據看,在184位已經使用了兩種或兩種以上Her2陽性治療方案後,病情仍有進展的不可切除或轉移性Her2陽性乳癌患者中,Enhertu單藥使用的:

1、客觀緩解率(ORR)為60.9%,疾病控制率達97.3%。

2、中位緩解持續時間(DOR)達14.8個月。

3、中位無進展生存期(PFS)達16.4個月。

 

Her2陽性乳癌患者幾乎用盡了所有Her2靶向藥物仍不能控制疾病進展的情况下,Enhertu依然能夠使近61%的患者得到緩解,其臨床價值不言而喻。

正是基於以上數據,Enhertu於2019年12月獲FDA加速批准。除了「加速批准」之外,Enhertu還獲得了「快速通道、突破性治療、優先審評」資格,可謂佔盡先機。

 

除了已獲准的乳癌三綫治療外,Enhertu還分別開展了與其前輩Kadcyla,以及標準化療頭對頭」III期臨床試驗,可謂信心滿滿。

 

其他實體瘤方面,Enhertu在胃癌中也表現出了積極的結果 — 2020年1月,阿斯利康宣布該藥在Her2陽性胃癌上的II期臨床達到臨床終點。

除乳癌和胃癌外,該藥用於結直腸癌、NSLCL以及聯合PD1抑制劑的臨床試驗均在有條不紊的開展中。

 

基於多個積極的臨床數據,Clarivate預測該藥2024年的全球市場將突破26億美金。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/27)

 

Sacituzumab govitecan:三陰乳癌的新希望

Sacituzumab govitecan原研公司為Immunomedics,是由靶向TROP-2蛋白的單抗hRS7和伊立替康的活性代謝産物偶聯而成,目前處於Pre-registration階段。該藥一旦獲准,將是TROP-2領域的First-in-class

2019年2月,一篇來自《新英格蘭醫學雜誌》2的數據顯示,在108名至少接受過2種治療方案的轉移性三陰乳癌患者中,Sacituzumab govitecan單藥治療的:

1、整體緩解率為33.3%,臨床獲益率達45.4%。

2、中位緩解持續時間為7.7個月。

3、中位無進展生存期(PFS)為5.5個月,預計的總生存率(OS)為13個月。

 

雖然臨床數據强勁,但遺憾的是,因CMC問題,FDA於2019年1月拒絕了該藥的上市申請。不過,同年12月,Immunomedics向FDA重新遞交了上市申請,目前暫定的PDUFA日期為2020年6月。

從作用機制來看,TROP-2在多種腫瘤細胞(如:乳癌、宮頸癌、結直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等)中均大量表達。理論上,該藥對各種實體腫瘤均有治療潛力。事實上,除三陰乳癌外,多項臨床試驗也在同步開展中:

 

在筆者看來,Sacituzumab govitecan的獲准只是時間問題,而該藥在衆多實體瘤中的潛力也被寄予厚望。正如Clarivate預測,該藥2024年將成為重磅炸彈,全球銷售額預計12.7億美金。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2020/2/27)

 

點評

從ADC藥物的設計理念被提出那一刻起,科學家們就希望ADC能夠部分解决裸抗體療效不佳的局限性,同時彌補細胞毒小分子毒性太强而無法成藥的缺憾。

把這個希望反映到臨床上,我們發現,以Enhertu和Sacituzumab govitecan為代表的ADC藥物,在腫瘤尤其是惡性腫瘤方面的優越性的確非常明顯。

一、Enhertu是繼羅氏Kadcyla之後第二個獲准用於Her2陽性乳癌的ADC,不僅在晚期Her2陽性乳癌上表現强勁,也是最有潛力在胃癌、NSCLC等實體瘤上有所突破的ADC

也正是其巨大的潛力吸引了行業翹楚阿斯利康(AZ)的青睞。

從策略上看,AZ在乳癌方面已經擁有戈舍瑞林, 阿那曲唑,氟維司群、奧拉帕利、度法魯單抗等重磅産品。憑藉這些産品,AZ也基本完成了從「內分泌治療」到「DNA錯誤修復抑制」再到「免疫治療」的全面布局,而Enhertu的加入,彌補了AZ在Her2陽性乳癌上的短板。AZ抗乳癌的版圖進一步完善。

而第一三共作為Enhertu的holder,不僅獲得了高達69億美金的權益金,而且在AZ高度發達的腫瘤研發和專業營銷體系下,Enhertu在其他腫瘤的臨床試驗會更快的推進,市場也會以更快的速度釋放。

 

二、Sacituzumab govitecan成為TROP-2領域的First-in-class幾乎已是板上釘釘之事,它的上市在為三陰乳癌的治療提供新希望的同時,也證實了新靶點TROP-2在腫瘤上的潛力。

三陰乳癌一直以來就是乳癌中最令人頭疼的類型:進展快,預後差,5年生存率不到15%,臨床方案選擇也非常有限。過去幾十年,患者往往依靠副作用比較大的放療和化療。最近幾年,除異常火熱的PD1/PDL1抑制劑(帕博利珠單抗和阿特珠單抗)有些突破外,最有潛力的就是Sacituzumab govitecan。

此外,從研發的戰略意義上來看,Sacituzumab govitecan在三陰乳癌上的成功,將極大地增加創新型靶點TROP-2在實體瘤上的信心。

 

參考文獻:

1 Modi, S., et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. 382, 610-621 (2019).

2 Bardia, A., et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. 380, 741-751 (2019).

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