提高給藥便利性,Ozanimod、Ofatumumab及Rimegepant強勢攻入多發性硬化症和偏頭痛的競爭

提高給藥便利性,Ozanimod、Ofatumumab及Rimegepant強勢攻入多發性硬化症和偏頭痛的競爭
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原文刊登於科睿唯安旗下生命科學新聞平台 BioWorld 網站,作者為 Karen Carey

 

本篇將要介紹三種正等待藥物監管機構批准上市的中樞神經系統(central nervous system, CNS)新藥,儘管這三種CNS藥物的療效與目前已上市的藥物並沒有太大不同,但由於具有在製劑配方、給藥方式以及藥物費用支付方支持等方面的優勢,使得這三種藥物成為多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)和偏頭痛市場中不容忽視的重要參與者。

這三種CNS藥物均在 科睿唯安 2020最值得關注的重磅藥物預測 (Drugs to Watch 2020) 中,其中兩個用於復發性多發性硬化症的藥物,分別是BMS的 Ozanimod(RPC-1063)和諾華的 Ofatumumab(OMB-157)。對於 Ozanimod,如果FDA不要求其同類藥物 Gilenya (fingolimod,諾華)和 Mayzent (siponimod, Novartis) 再開展相關的一系列實驗研究,那麼Ozanimod就可能更容易被處方。對於Ofatumumab,與其最大的競爭對手Ocrevus (ocrelizumab, Roche)相比,Ofatumumab提供了一種可以在家進行皮下給藥的方式,而Ocrevus則需要在專業機構或醫院中進行費用較高的輸液給藥。

對於偏頭痛,美國Biohaven的Rimegepant可能成為偏頭痛急性發作患者可以選擇的新型口服藥物。繼2019年12月FDA批准上市的Ubrelvy (ubrogepant,Allergan)之後,Rimegepant是第二個口服小分子降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)拮抗劑類藥物。而在2018年,已有三種注射用CGRP類藥物已經上市了。

如果上述的三種新型藥物(Ozanimod, Ofatumumab和Rimegepant)均能獲准,那麼未來五年之內,這三種藥物的年銷售總額將超過10億美元。

 

應對MS的藥物 — Ozanimod和Ofatumumab

神經科醫生會把MS患者分為3種類型:約85%的患者屬於復發緩解型,約15%的患者屬於原發進展型,而超過一半的復發緩解型患者後期會轉為繼發進展型(SPMS)。MS患者的免疫系統會攻擊自身神經元軸突周圍的髓鞘,破壞運動和感覺功能,可造成癱瘓和認知功能障礙。根據英國多發性硬化症信託基金會的數據,目前全球約有250萬MS患者。

美國在2017年3月就上市了用於治療MS的藥物Ocrevus,Ocrevus不僅可以用於治療復發緩解型MS,還是第一個可以用於治療原發進展型MS的藥物。

神經學家Barry Hendin在美國鳳凰城擁有自己的私人診所,並擔任班納大學醫學中心MS專科門診的主任,他說:「在1993年之前還沒有有效緩解MS的藥物,第一個有效藥物出現在1993年,後來在1990年代陸續共出現了4個藥物。而現在已經接近有20個藥物了,這意味著對MS的治療有了很多可供選擇的藥物。而對我來說,那真是非同尋常。」

在Betaseron®(interferon β-1b,Bayer)上市之前,神經科醫生對MS的治療只能是對症治療,如使用抗痙攣藥、抗抑鬱藥和膀胱用藥等可用的藥物來應對MS的症狀。Barry Hendin提到,MS的治療方法已經從過去療效弱、免疫抑制能力低的注射藥物,發展到如今的療效高同時風險也高的藥物。

Ozanimod於2019年3月,在美國和歐洲分別遞交了NDA和MAA文件,因此有可能成為下一個獲准上市的口服MS治療藥物。FDA曾在2018年2月拒絕了Ozanimod的NDA申請,而重新遞交的NDA文件裡解決了先前存在的臨床前和臨床藥理學問題。總部位於美國紐澤西州的Celgene公司宣佈FDA接受了新的NDA申請,並且PDUFA日期(審查截止日期)定為2020年3月25日,Celgene後來被BMS以740億美元收購。EMA也接收了Ozanimod的MAA申請,預計在2020上半年會有結果。據Cortellis的分析,如果獲得批准,預計到2024年Ozanimod的銷售額可達到16.21億美元。

Ozanimod是一種口服的鞘氨醇1-磷酸酶受體1(sphingosine 1-phosphatase, S1P1)和受體5(S1P5)激動劑。 申請文件中包含Sunbeam和Radiance兩項III期臨床試驗結果,這兩項試驗都到達了主要終點:對於Ozanimod和Avonex(interferonβ1a,Biogen),治療12個月之後的年復發率(ARR)分別為0.18和0.35,治療24個月之後的ARR分別為0.17和0.28。

Ozanimod的安全性數據顯示其與安慰劑具有相似的心臟事件,這一點可能會使Ozanimod與2010年批准的第一個可緩解病情的口服S1P藥物 — Gilenya區分開,第二個獲准的類似藥物Mayzent也來自Novartis,於2019年3月獲准。在某些患者中觀察到的心血管風險是Gilenya需要克服的障礙之一。而Mayzent獲准的適應症不僅有復發型MS,Mayzent還是第一個獲准用於治療SPMS的藥物。隨後不久的2019年4月,另一種可以同時用於治療復發型MS和SPMS的合成氯去氧腺苷類似物(synthetic chlorinated deoxyadenosine analogue)藥物,Mavenclad(cladribine,Merck),也獲准上市了。

Barry Hendin講到,Ozanimod和Gilenya具有相似的療效,但Mayzent和Ozanimod顯然具有更高的受體特異性,而Gilenya是多種受體S1P1、S1P3、S1P4和S1P5的激動劑。

對於Mayzent和Gilenya,患者都需要接受其他檢查之後才能使用,這可能會為Ozanimod帶來機會。Gilenya要求在首次給藥之前和給藥之後六個小時進行心電圖檢查,用來監測是否有心律不整的跡象。Mayzent和Gilenya也都需要眼科評估和血液檢查。

Barry Hendin也提到,因為Ozanimod不需要做這些檢查,所以會更容易處方。

但是Ozanimod也將面臨來自其他口服MS藥物的激烈競爭,如Tecfidera(dimethyl fumarate,Biogen)、Aubagio(teriflunomide,Sanofi)以及J&J的尚未獲准的口服藥物Ponesimod,其中Ponesimod不僅與Gilenya具有相似的作用機制還可能具有更好的安全性和療效。其他具有不同作用機制的口服藥物競爭者還有Vumerity(diroximel fumarate,Biogen 和 Alkermes)和Mavenclad;Vumerity 於2019年10月獲FDA批准,與Tecfidera相比,Vumerity 的胃腸道耐受性有所改善;而Mavenclad在進行性多發性白質腦病變 (progressive multifocal Leukoencephalopathy) 風險方面優於Gilenya。

包括Ofatumumab在內的抗CD20單株抗體也可能是強有力的競爭對手。Ofatumumab可以與CD20抗原位點結合,進而消除可攻擊髓鞘的B細胞。Novartis公司在2015年12月從丹麥Genmab公司獲得Ofatumumab的所有權利,並分別在2019年第四季和2020年一月向FDA和EMA遞交了上市申請。如能獲准,Cortellis的一項分析結果預計,2024年皮下注射用Ofatumumab的銷售額將達到12.61億美元。

在比較Ofatumumab和Ocrevus時,Barry Hendin說:「在我看來,目前沒有頭對頭的比較結果能說明一個比另一個更有效,兩種藥物在高療效方面都處於同一級別;但是在安全性方面,在大規模使用後,可能會出現一些細微的差異。」

然而這兩種藥物最明顯的區別是它們的給藥方式。Ocrevus需要前往專業的注射室,而Ofatumumab可在家中自行注射。

在Asclepios III期臨床試驗中,Ofatumumab與Aubagio相比,年復發率降低了50%以上,並達到了關鍵次要終點,如殘疾進展確診的延遲時間、減少病灶數量等。雖然Aubagio是一個療效較低的對照藥物,但Ocrevus還是採用了立比扶(Rebif®, interferonβ-1a,Merck Serono)用作試驗的對照藥物。

Barry Hendin講到,「Aubagio和立比扶都不被認為是高效藥物,它們的療效相似,並且都滿足了FDA對有效對照藥物的要求。」

摩根大通(J.P. Morgan)的分析師Cory Kasimov在去年10月份的文章中寫到,他訪問過的神經科醫生們認為Asclepios III期臨床試驗超出了預期,Ofatumumab可以媲美Ocrevus,商品化方面的主要差異在於Ofatumumab是每月一次的皮下給藥,而Ocrevus是每六個月的靜脈注射給藥。

Cory Kasimov還提到,雖然Ocrevus社區診所靜脈注射給藥的費用從800美元到1000美元不等,在醫院則從3000美元到4000美元不等。但Ocrevus的價格可以在靜脈注射機構和藥品批發商之間協調,這意味著在支付方缺少動力的情況下,會促使一些醫生讓他們的患者一直使用Ocrevus。儘管如此,半數使用Ocrevus的患者會在Ofatumumab上市的一年內轉用Ofatumumab。

「我認為支付方將扮演非常重要的作用」,Barry Hendin說到。

根據與Novartis的協議,Genmab公司有權獲得Ofatumumab的權利金,包括該藥用於癌症治療的全球淨銷售額的20%以及非癌症治療全球淨銷售額的10%。在美國、歐盟和其他幾個國家,商品名為Arzerra的Ofatumumab已經獲准用於某些慢性淋巴細胞白血病的治療,但是由於競爭壓力,Arzerra已經退出或慢慢退出除美國和日本以外的市場。

對於復發型MS這種30年前還沒有任何藥物可以緩解病情的疾病,相關研究從未停止過,Ofatumumab和Ozanimod今年仍然可能會為MS患者群體提供新的選擇。

「我認為MS的疾病進展、致殘率、死亡率已經大大價格低了」,同時擔任美國多發性硬化症協會首席醫療官的Barry Hendin說到,「但這還不是最後一步。我們現在正在致力於提高減少發炎和復發進而減少致殘,下一步針對MS希望能有一些修復的方法。」

 

偏頭痛用藥 — Rimegepant

本篇介紹的第三個CNS藥物是Rimegepant,在2020年第一季度接受FDA的審評,已於2020年2月在美國獲准。Rimegepant已於2019年第二季度在美國遞交了用於治療急性偏頭痛的NDA申請,並使用了優先審評。Biohaven在2016年從BMS手中獲得了Rimegepant的全球權利。根據Cortellis的分析,如果Rimegepant獲准,即使會與Ubrelvy和其他類別的口服藥物展開競爭,如FDA在2019年10月批准的5-HT 1f受體激動劑Reyvow(lasmiditan,Eli Lilly),2024年Rimegepant的銷售額仍有望增至10.3億美元。Rimegepant其他的潛在競爭對手還包括Trokendi XR(topiramate,Supernus)和保妥適(肉毒桿菌毒素A型,Allergan)。

Frederick Godley是偏頭痛協會(AMD)的主席和創始人,該協會位於美國羅德島的北金斯頓,是在一群耳鼻喉科醫生的一項有趣的發現的基礎上創立的:這群醫生發現來就診的患者中,約有18%的患者通過篩查發現患有偏頭痛,而偏頭痛是一種會使人衰弱的頭痛症狀,常伴有噁心、嘔吐和對光、聲音和氣味的敏感。

偏頭痛有可能是由離子通道傳導率的改變引起的,從而會導致大腦皮層擴散抑制、三叉神經激活、三叉神經血管系統釋放CGRP等一系列的反應。在美國有超過2500萬人患有偏頭痛,WHO則把偏頭痛列為導致傷殘的四大神經疾病之一。

Alicia Torborg本來是Frederick Godley的一位患者,現在擔任偏頭痛協會的執行總監。在Alicia Torborg小時候,她的偏頭痛就會每週發作一次,雖然在她十幾歲的時候偏頭痛消失了,但在她懷孕期間以及四十多歲的時候又回來了,Alicia Torborg說:「後來復發的偏頭痛很不一樣,沒有那麼嚴重,我沒有經歷過那種戳眼般的劇痛,但是我這種疼痛會持續數月。」

Alicia Torborg嘗試了從用於心臟到癲癇發作的各種藥物,放棄了運動的愛好,看了包括脊椎按摩師、針灸師、中醫師、順勢療法醫生、神經科醫生在內的許多不同的醫生,最後看了耳鼻喉醫生來檢查過敏。

triptans是第一類專門設計用來治療偏頭痛的藥物,包括1995年上市的Imitrex(sumatriptan,GSK)、後續上市的Zomig(zolmitriptan,Amneal Pharmaceuticals)和Maxalt(rizatriptan, Merck)。triptan類藥物可以與血清素受體結合,進而阻斷CGRP神經遞質的釋放。目前已有很多triptan類的類新藥上市,包括Onzetra Xsail(sumatriptan, Currax)、Rizaport(rizatriptan口溶膜, Intelgenx)和Zosano pharma的zolmitriptan貼片。

「triptan類藥物確實是一種創新的也是主要的用藥,但它不是對所有患者都適用。首先triptan類藥物大約只對60%的患者有效,另外triptan類有一些禁忌症,如果患者有任何的心血管疾病、心絞痛、中風或不受控的高血壓,就不能再使用triptan類藥物」,Frederick Godley說。

2018年FDA批准了第一批可以阻斷CGRP的單株抗體注射用藥物,分別是Emgality、Aimovig和Ajovy。Aimovig (erenumab-aooe, Amgen)可與CGRP受體結合以阻止其活化,Emgality (galcanezumab-gnlm,Eli Lilly)和Ajovy (fremanezumab-vfrm,Teva)則是可以阻斷CGRP的配體與受體結合。這類藥物的關鍵優勢是可以對慢性偏頭痛患者進行預防性使用。

Frederick Godley講到:「這些藥物非常了不起,它們沒有藥物之間的相互作用,也非常有效。因為CGRP可以說是神經之間的中繼站,所以如果你能阻止這種信號傳導到下一站,那後續疼痛信號就會減弱。」

Alicia Torborg已經嘗試了兩種CGRP注射用藥物,其中一種不起作用。而從使用第二種藥物開始到現在已經有九個月了,Alicia Torborg表示她的偏頭痛仍然會發作,但持續時間不像以前那麼長了。

Frederick Godley在自己的用藥實踐中發現了一些有趣的現象,他發現這類藥物還可以用於治療面部和鼻竇壓力性疼痛,並且這類藥物也不是完全沒有副作用,某些患者會出現便秘和脫髮。

現在又出現了Rimegepant和其他口服小分子CGRP受體拮抗劑類藥物。CGRP是一種在外周和中樞神經系統都有表達的多肽,但目前尚不清楚這一類的口服藥物是否能穿過血腦障壁。

SVB Leerink的分析師Marc Goodman在一份研究報告中提到,注射藥物在偏頭痛領域帶來了治療模式的轉變,但很多重要的意見領袖(KOL)表示他們也期盼可以試用給藥方便、安全性良好的口服CGRP藥物,Ubrelvy和Rimegepant都可以成為價值巨大的藥物。

除了可用於治療急性偏頭痛以外,Rimegepant還可以填補慢性偏頭痛治療的空白,並為那些不能使用triptan類藥物的患者提供新的用藥選擇,另外根據預計於2020年第一季公佈的III期臨床試驗數據,Rimegepant還有可能用於預防性治療。

Frederick Godley還講到,包括Rimegepant在內的此類口服小分子CGRP受體拮抗劑類藥物在副作用(如口乾、噁心、疲勞、頭暈和嗜睡等)方面的表現,並不比安慰劑差,這意味著此類藥物可能用於一些難以確定的偏頭痛患者的診斷。如果患者對藥物有所反應,你可能會更有信心確診患者患有偏頭痛,同時又不會給患者帶來很大的風險。

Rimegepant的NDA申請文件含有兩項III期臨床試驗數據,兩項試驗中試驗組用藥後兩小時實現無疼痛感的比例分別為19.2%和19.6%,而安慰劑組分別為14.2%和12%。在偏頭痛症狀最嚴重的受試者中,試驗組實現無疼痛感的比例分別為36.6%和37.6%,而安慰劑組分別為27.7%和25.2%。對於Rimegepant的口腔崩解劑型(Zydis ODT):試驗組和安慰劑組兩小時實現無疼痛感的比例分別為21.2%和10.9%;偏頭痛症狀最嚴重的受試者中,試驗組和安慰劑組實現無疼痛感的比例分別為35.1%和26.8%。

也有人擔心此類藥物的肝毒性問題,因為Merck公司的CGRP拮抗劑Telcagepant就是由於肝毒性的問題而終止了研究,但Biohaven公司提供的II期和III期臨床數據顯示,在每天都會使用Rimegepant的受試者使用藥物一年後,沒有發現肝臟異常的跡象。

Ubrelvy的藥品說明書允許嚴重肝功能和嚴重腎功能不全的患者在首次口服50mg劑量兩小時後,可再次用藥。Frederick Godley說:「我們認為這種表述可能預示著Rimegepant也可以獲准非常有利的說明書表述,因為根據相當數量的具體案例,我們可以證明臨床數據顯示Rimegepant比Ubrelvy有更多的『類似安慰劑』樣的數據。」

Frederick Godley還講到:「儘管如此,還是triptan類藥物的效果更好;與安慰劑相比,Rimegepant一類的口服CGRP拮抗劑藥物的治療獲益是5%到7.56%,數據是不容樂觀的;而100mg的sumatriptan用藥後兩小時實現無疼痛感的比例是35%。」

然而,Rimegepant一類的口服CGRP拮抗劑藥物還是可以滿足一些特殊患者的重要需求的,如不能使用triptan類藥物的患者以及更喜歡口服給藥而非注射給藥的患者。

「你不知道有這些藥物我是多麼的興奮,我希望保險能夠覆蓋這些藥物,也希望製藥公司能為藥物支付提供一些支援」,Alicia Torborg說。

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