創新藥交易動態:價值97億美金?諾華收購TMC交易背後的風雲

創新藥交易動態:價值97億美金?諾華收購TMC交易背後的風雲
鮑書馨 Shuxin Bao
科睿唯安 生命科學解決方案顧問
生技製藥情報

上一期,我們從TRK抑制劑入手,和大家探討了幾家MNC之間的故事。2020年開篇,諾華完成了對 The Medicines Company 的收購,本篇我們來聊一聊這起交易背後的風雲故事。同時,我們繼上一篇文章後,很榮幸地再次特邀綠葉製藥集團副總裁姜華女士,於文末作出點評。

 

諾華收購The Medicines Company,加劇PCSK9市場競爭態勢

眾所周知,隨著生活條件的日益改善,三高的患病人群節節攀升,這嚴重威脅著我們的健康。近年來糖尿病領域新藥不斷突破,降血脂藥物在上一輪藥王立普妥閃耀後,沉寂了很長一段時間,尤其 CETP抑制劑的全軍覆沒對於降脂藥的研發是個沉重的打擊。然而,藥物研發風水輪流轉,2015年,第一個PCSK9抑制劑的成功上市後,針對PCSK9的研發熱度迄今居高不下。2020年剛剛開篇,諾華以每股85美元,總價97億美元,完成了對The Medicines Company(以下簡稱TMC)的收購,而TMC最重要的產品便是靶向PCSK9的siRNA藥物inclisiran。

目前全球針對PCSK9靶點已有2個藥物獲准上市,分別是賽諾菲的alirocumab和安進的evolocumab,根據科睿唯安Cortellis資料庫,針對PCSK9的藥物開發階段分佈見圖1。TMC的inclisiran已於2019年9月公佈其3期陽性臨床結果,科睿唯安藥物研發進度和成功率預測(Drug Timeline & Success Rates,DTSR)模組顯示該藥目前獲准機率約為89%,距離批准約1年。

圖1. 靶向PCSK9的藥物全球研發階段分佈(來源: Cortellis Competitive Intelligence 競爭情報,數據截取日期:2020年1月)

 

目前看來,alirocumab、evolocumab和inclisiran在適應症上差別不大(表1),都旨在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),但單抗的注射頻率約在半個月到一個月一次,而siRNA療法則可以半年使用一次,低頻率用藥除了在臨床依從性上更易獲得患者的青睞,inclisiran的成本接近小分子,在定價方面有先天優勢。根據科睿唯安旗下Newport資料庫記載,alirocumab在2015年上市時,75mg/1ml的2支包裝在美國市場定價為902.19美元,現在只需要386.98美元;而evolocumab上市時,140mg/1ml的2支包裝定價為885.91美元,現在僅需要330.81美元,兩者降幅均在60%左右。由此看出,PCSK9抑制劑雖然只有2家,但競爭非常激烈,賽諾菲和安進的都希望通過降價獲得更多的患者,賽諾菲當年為了趕在安進上市之前獲得FDA批准,不惜花掉了6,750萬美元購買的「優先審評券」(Priority Review Voucher, PRV)。2018年,Evolocumab全球銷售額為5.64億美元,Alirocumab全球銷售額為3.08億美元。諾華的加入,無疑加劇了這個市場的競爭,預計2022年,inclisiran在全球的銷售將會超過alirocumab。

 

表1. Inclisiran與Alirocumab和Evolocumab基本訊息(來源: Cortellis Competitive Intelligence競爭情報Newport資料庫,數據截取日期:2020月1月,FDA官網)

 

TMC:我不是新藥的發源地,我只是會「買買買」

此次被諾華相中的產品 inclisiran 並非由TMC原創,而是來自赫赫有名的 Alnylam。這樁交易需要追溯到2013年,TMC先支持Alnylam代號為ALN-PCS02(已停止開發)和ALN-PCSsc(inclisiran)兩個候選物開發,然後從中挑選一個,首付2,500萬美元,包括首例受試者入組後支付1,000萬美元在內的多項研發里程碑付款,研發里程碑總計不超過8,000萬美元。藥物上市之後,TMC還需要支付達到「銷售里程碑」的里程碑付款,銷售里程碑付款總額不超過1億美元。同時,藥物上市後TMC還需支付百分之十幾的銷售提成。

 

2. TMCAlnylam交易時間表
(來源:Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020月1月) 
已發生事件 金額(百萬美元) 發生時間
首付 25 2013/2/4
首例受試者入組 10 2014/12/11
註冊臨床入組 20 2017/11/30

 

科睿唯安 Cortellis Deals Intelligence 交易情報資料庫基於適應症、最高研發階段、交易類型等因素分析,共有3筆交易與TMC自Alnylam授權inclisiran類似,詳見表3。

 

3. TMCAlnylam授權inclisiran的相似交易
(來源:Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020月1月)
交易開始日期 授權方 被授權方 Drugs
2001/05/03 Pierre Fabre 禮來 eflucimibe
2010/02/02 Artery Therapeutics 羅氏 動脈粥樣硬化治療
2016/02/04 Baker IDI Heart & Diabetes Institute Holdings Ltd BioIncept LLC preimplantation factor

 

迄今為止,Cortellis資料庫收錄的靶向PCSK9藥物的相關交易共32條,其中最多的交易種類是開發/商業化授權,共計7條,其次是早期研發,共6條,涉及的M&A有1條。我們在表4中列舉了交易記錄中金額Top 5的交易。全球靶向PCSK9藥物的交易數量在2013年達到一個高峰,隨後迅速降溫後逐漸回暖,於2019年再創新高(圖2)。

表4. 全球靶向PCSK9藥物的相關交易金額Top 5列表(來源: Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020月1月)

 

圖2. 全球靶向PCSK9藥物交易趨勢(來源: Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020月1月)

 

化腐朽為神奇的The Medicines Company

TMC在被收購時的產品管線只有已上市產品bivalirudin和3期的inclisiran,這樣一個公司為何值97億美元?讓我們回到1996年。那一年,TMC在美國紐澤西州成立,2000年便在納斯達克上市。公司主要聚焦於心血管領域,公司的管線均由授權而來,其中不乏大公司臨床晚期做失敗的產品。TMC之所以成為一個傳奇,與他化腐朽為神奇的能力息息相關。

TMC公司在成立之初,便從Biogen授權了bivalirudin,一種抗凝血劑的靜脈劑型。彼時,Biogen在經歷了兩個未達終點的大型3期後,決定停止對bivalirudin的開發並尋找接盤俠,TMC隨後以首付3,000萬美元的價格接下了這個燙手的山芋,1998年NDA後被FDA駁回,但有審評委員認為該藥在心肌梗塞後經皮冠狀動脈腔內血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)亞組有獲益,2000年TMC再次NDA,最終bivalirudin獲准用於接受PTCA的不穩定型心絞痛患者的抗凝血劑。TMC申報第二適應症時也不順利,2004年遞交sNDA但FDA認為其數據不充分而駁回,但經過進一步研究,TMC最終說服FDA於2015年批准bivalirudin用於經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)手術患者的抗凝。最終,bivalirudin成為TMC的當家花旦,自2001年上市後銷售穩步增長,2014年專利到期前達到峰值6.35億美元,為TMC累積帶來超過40億美元的營收。當然,TMC除了在臨床上的努力,對於專利也是不遺餘力的申訴。bivalirudin的美國專利US-05196404應於2010.3過期,TMC從2002年開始不斷的向美國專利商標局(PTO)申請專利延期,但一直被拒絕,直到2010年3月,PTO再次拒絕了TMC的專利延期申請,眼瞅著專利要過保,TMC把PTO連同美國衛生與公眾服務部一起告上法庭,法院令PTO考慮TMC的申請,PTO臨時將專利延長到2011年8月,此後也沒有提出上訴,於是bivalirudin的專利期延長至2014年12月15日。由於2009年bivalirudin獲得FDA授予的兒科用藥獨佔權(pediatric exclusivity),TMC又申請再加6個月針對兒科用藥的專利延期,也獲得了批准,最終將其在美國的專利保護期從2010年延長至2015年。也許正因為bivalirudin是公司第一個產品,TMC在最艱苦變賣家產的日子裡,也沒有放棄專利已過保的bivalirudin,最終帶著它一起投入了諾華的懷抱。

 

圖3. bivalirudin上市及專利申訴歷程(來源: Cortellis Competitive Intelligence競爭情報,數據截取日期:2020年1月)

 

bivalirudin不僅讓TMC在商業上嘗到甜頭,也增強了公司自信心。1998年Clopidogrel橫空出世,2000年便破10億美元大關。2001年,阿斯特捷利康(AstraZeneca)同為嘌呤受體P2Y12拮抗劑的cangrelor注射液在臨床2b期遭遇滑鐵盧,終點指標沒有差異且有一些偶發的輕微出血事件,阿斯特捷利康旋即停止了該藥的開發。2003年底,Clopidogrel全球銷售已逼近40億美元,TMC以150萬美元首付的白菜價獲得了cangrelor全球除中國、臺灣、日本、韓國和泰國以外的權益,銷售提成在10~20%之間(詳見表5)。TMC 於2006年開啟了兩項大型3期臨床,對比Clopidogrel,用於需要接受PCI的ACS患者,招募患者超過13,000例,2009年,TMC進行中期分析認為不會獲得支持批准的臨床結果而終止試驗。2010年,TMC捲土重來,開展了又一項大規模的3期臨床,招募患者11,145例,仍然是用於接受PCI的ACS患者,和之前的試驗相比,入排條件發生了一些變化,主要終點除了全因死亡率、心肌梗死、缺血性血運重建,還加入了支架血栓形成(ST)複合發生率,最終該試驗達到了終點。2013年,TMC滿懷激動的心情向FDA提出NDA,FDA則回復了一封CRL需要更多的數據,TMC發揮了其一向不屈不撓據理力爭的精神,補充了數據,最終在2015年獲得FDA的批准,cangrelor作為PCI的輔助藥物,以降低圍手術期血栓形成事件(包括心肌梗塞,支架血栓形成和缺血性血運重建)的風險。歷經了10年滄桑,Clopidogrel都已過了專利保護期,cangrelor的商業表現不盡如人意。奮力拼搏,最終可能也只是一聲歎息,但拼盡全力,死而無憾矣。

 

表5. TMC於阿斯特捷利康就cangrelor注射液的交易金額(來源: Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020年1月)

 

TMC的故事並不止於心血管領域,在抗生素領域也展現了他們鬼斧神工的才幹。比如,由禮來開發的奧利萬星,幾經易手後,2005年Targanta公司向FDA遞交了奧利萬星的NDA後被要求更多的試驗,Targanta可能已經無力支撐更多的研發,於是被TMC以4,200萬美元收購。TMC與FDA溝通並就3期方案達成一致後,開展了兩項急性細菌性皮膚和皮膚結構感染(Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections,ABSSSI)試驗後再次NDA並獲准。我們在此整理了TMC化腐朽為神奇的故事,可以一觀(表6)。

表6. TMC引進品種並改造成功上市的案例(來源: Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020年1月)

 

破釜沉舟,孤注一擲的TMC

TMC的命運因為一個引進的產品而改變。2013年,PCSK9炙手可熱,siRNA技術飽受爭議, TMC在Alnylam公佈其旗下一款PCSK9 siRNA療法臨床前數據後,將其納入麾下。但隨著搖錢樹bivalirudin的專利過保,公司漸漸入不敷出。降血脂藥物需要大規模的臨床來證明其安全性和有效性,TMC深諳心血管領域研發之道,果斷從買買買模式轉為賣賣賣的模式,每一個上市品種都背負著過往的艱辛與驕傲,我們在遇到TMC這樣的處境時,是否可以有走下功勞簿變賣資產孤注一擲的勇氣。

變賣資產分三步走,第一步,把非核心產品fibrinogen + thrombin microcapsules和 thrombin alfa進行資產分拆(spin-off),獲得1.74億現金首付款。第二步,將業績平平的argatroban-RTU,cangrelor,clevidipine賣給Chiesi,獲得2.64億美元現金首付款,交易於2016年5月完成,終於拼拼湊湊了4個億,可以大膽的籌備inclisiran的3期臨床了。別著急,棋還沒下完。第三步,先拿了政府資助的3,200萬美元將meropenem + vaborbactam複方做上市,然後把整個抗生素子公司Rempex Pharmaceuticals賣給Melinta(註: Melinta已於2019年12月申請破產),2018年1月完成交易後TMC獲得2.15億美元。至此,TMC終於把自己值錢的家當都賣了, 公司只剩下bivalirudin和處於3期臨床的inclisiran。2019年9月,捷報頻傳,3個臨床3期試驗ORION-9、ORION-10、ORION-11均達到終點,2個月後,TMC收到了諾華的要約收購,在2020年的開篇對彼此說一句:終於等到你。

表7. TMC變賣身家大事件(來源: Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截取日期:2020年1月)

 

【同場加映】inclisiran 有望於2024年前成為暢銷藥

 

 

專家點評:用有限的資源和時間賽跑

本段落撰稿人:姜華 博士(綠葉製藥集團副總裁)

剛剛逝去的2019年,是中國製藥企業甚覺行路難的一年,前有學名藥千軍萬馬走獨木橋的集中採購,後有以大幅降價為手段的創新藥醫保價格談判。欲渡黃河冰塞川,將登太行雪滿山。不強、不新、不活是我們的困局,企業們不斷創新、國際化、人才培養、管理改善,以獲得企業發展的新動力,新起點。然而,轉型需要時間,無論是企業研發,還是業務模式創新,都需要較長時間的積累和投入,深蹲蓄力需要時間,但市場的迅速變化可能正在攔腰斬斷你起跳的機會。當J家的CEO在接受採訪時說未來19個月在華上市19個新藥,當A家的中國總經理說未來5年上市55個新產品的時候,本土企業的有限資源和有限產品線如何去競爭?

The Medicines Company(TMC)給了我們一個很好的示範榜樣。集中優勢資源,選最合適自己的產品,全力以赴(All-in),以最大投入保證項目的完美實現。當然,隨著當前生物科技領域的不斷進步和迭代,All-in的投入代價也越來越大,可選擇的項目,難度、投入資源以及風險的共同作用,讓這條路也變得越發狹窄,當年的三車道大馬路,現在逐步變成了懸索吊橋,稍有閃失,可能面臨墜崖風險。這時候選擇出售給諾華,對TMC來說也不失為一個最佳選擇。

再換個角度來看。2018年諾華87億美元收購AveXis,收獲了全球首個SMA的基因療法藥物Zolgensma,此次97億美元收購TMC,類似AveXis交易的翻版。上次Zolgensma因涉嫌「數據操縱」遭FDA的指控歷歷在目,相信這次諾華應該吸取教訓,在盡職調查和合約談判階段,應該做了萬全保障了吧。

(完)

 

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全文數據來源:

  1. 科睿唯安 Cortellis Competitive Intelligence競爭情報,數據截止日期:2020年1月
  2. 科睿唯安 Cortellis Deals Intelligence交易情報,數據截止日期:2020年1月
  3. 科睿唯安 Newport資料庫,數據截取日期:2020年1月
  4. 美國FDA網站

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