創新藥交易動態:拜耳、羅氏、禮來 與TRK 抑制劑的故事(中)

創新藥交易動態:拜耳、羅氏、禮來 與TRK 抑制劑的故事(中)
鮑書馨 Shuxin Bao
科睿唯安 生命科學解決方案顧問
生技製藥情報

在上一篇中我們談到了TRK抑制劑全球開發與交易概覽,本篇接續談拜耳、禮來與羅氏等三家藥廠在相關藥物的交易與佈局。

 

拜耳動了誰的蛋糕?

Larotrectinib是LOXO公司上市的首個產品,也是全球首個TRK抑制劑。在其NDA前夕,拜耳以4億美元首付獲得了Larotrectinib及第二代TRK藥物LOXO-195的除美國以外的權益,里程碑條件詳見表3。LOXO負責全球開發及美國註冊,拜耳負責美國以外地區的註冊及全球商業化活動。LOXO將和拜耳50% – 50%分擔全球開發成本,LOXO和拜耳在美國共同推廣產品,50% – 50%共擔商業化成本同時50% – 50%分享利潤。LOXO有權選擇退出美國區域的聯合推廣,一旦退出,LOXO將獲得美國淨銷售額的百分之三十出頭。2019年1月,禮來併購LOXO,觸發了拜耳行使選擇權的條款,2019年2月,拜耳決定獲取Larotrectinib和LOXO-195的美國商業化授權權益,不再執行50% – 50%共擔成本和共用利潤的模式,取而代之的是拜耳支付銷售提成。值得一提的是,Larotrectinib的源頭也不是LOXO,而是Array BioPharma(以下簡稱“Array”),在2013年7月,LOXO和Array就Array當時多個臨床前的候選產品簽署了合作協定,其中主要包括了Larotrectinib,Array將獲得LOXO的股票、里程碑付款、研發贊助以及TRK抑制劑7%的銷售提成。就在2019年6月,Array又被輝瑞以110億美元併購。

雖然2018年,FDA批准的NME數量達到了史上最高的59個,但由大型製藥公司主導的比例卻在逐年下降,該比例在2013年為87%,2018年僅有32%。大公司一方面面臨新藥研發高失敗率,成本節節攀升,另一方面需面對既有藥物的專利懸崖,對新產品的渴求可見一斑。拜耳在腫瘤領域除了重磅炸彈俱樂部成員索拉非尼 (sorafenib),近年還有瑞戈非尼 (regorafenib)、Copanlisib、radium Ra 223 dichloride、Darolutamide 等腫瘤藥物陸續上市,但新上市的產品並未表現出成為重磅炸彈的勢頭,而索拉非尼自2020年開始,即將在全球逐步迎來仿製藥的挑戰。

Larotrectinib對於拜耳的腫瘤產品線來說是一個很好的補充,但是由於NTRK基因融合的低發生率及Larotrectinib的高應答率,拜耳推出90天無應答退款的銷售政策,減輕了患者的負擔,也是目前提倡價值醫療的具體表現。

科睿唯安 Cortellis Deals Intelligence 交易情報資料庫基於適應症、最高研發階段、交易類型等因素分析,自2016年1月以來,與拜耳獲得Larotrectinib和LOXO-195的權益相似的交易共有7項,詳見表4。

 

禮來腫瘤管線的挫敗,促成收購LOXO的決心

觸發拜耳獲得 Larotrectinib 和 LOXO-195 全部權益的便是禮來收購 LOXO Oncology 事件了。2019年1月5日,禮來決定以每股235.00美元的價格對LOXO Oncology發起要約收購,以收購LOXO所有的流通股,當時宣佈有4款產品,包括2款TRK抑制劑,還有一款Ret抑制劑、一款BTK抑制劑。2019年2月15日,禮來完成對LOXO的收購,公佈的產品僅有Ret抑制劑和BTK抑制劑,而TRK抑制劑會獲得拜耳的銷售提成。

禮來向來擅長的是CNS和糖尿病領域,CNS領域開發難度眾所周知,而糖尿病領域則面臨強大的競爭和高企的臨床費用,加上SGLT-2抑制劑、GLP-1類似物相繼有心血管獲益,開發難度更上一層。禮來佈局腫瘤領域也有些年頭,出過吉西他濱 (gemcitabine)、培美曲塞 (pemetrexe) 這樣的明星藥物,但在小分子靶向治療領域,禮來近年僅有CDK4、6抑制劑Abemaciclib上市。2008年禮來以每股70美元,總價65億美元收購了ImClone Systems,佈局腫瘤領域的生物藥。目前看來ImClone的成績單差強人意,僅2014年上市的雷莫蘆單抗  (Ramuciruma) 表現尚可,2018年銷售8.2億美元,預計在2024年可達到12億美元。而作為曾經研發出西妥昔單抗 (Cetuximab) 的 ImClone,後續上市的針對EGFR的單抗Necitumumab,2015年以微弱的臨床優勢在轉移性非小細胞肺癌鱗癌上獲得FDA批准,2017年銷售額僅有1000萬美元,預計2024年也僅有5000萬美元的銷售額。Imclone的另一款用於治療軟組織肉瘤的PDGFR-α單抗Olaratumab於2016.10在美國獲批,多項特殊審評包括突破性進展、加速審批、快速通道、孤兒藥、優先審評拿了個遍,卻在2019年1月公佈3期陰性結果,該藥於2019年4月撤市。2018年,Olaratumab已經銷售超過3億美元,大有成為重磅炸彈的勢頭,卻被突如其來的臨床3期陰性結果拍死在沙灘上,Olaratumab的折戟也許是禮來下定決心併購LOXO的導火線。

LOXO公司於2013年5月在美國德成立,由Aisling Capital領投,2013年10月完成了3,300萬美元的A輪融資,2014年5月完成了2,400萬美元的B輪融資。公司自2013年從Array授權Larotrectinib等項目,5年內將其推上市可見其有非常出色的科學性和運營能力。禮來發起收購時,LOXO有一款Ret抑制劑LOXO-292處於臨床2期、非共價結合的BTK抑制劑LOXO-305處於2期,處於1期的第二代Ret抑制劑和以及當年從Array帶來的FGFR抑制劑。

科睿唯安Cortellis Deals Intelligence交易情報資料庫基於適應症、最高研發階段、交易類型等因素分析,自2016年1月以來,共有15筆交易與禮來併購LOXO類似,再次列出總價最高的5筆交易,詳見表5。

 

治療藥物plus診斷試劑,羅氏選擇併購Ignyta

羅氏併購Ignyta,與拜耳license in Larotrectinib和禮來併購LOXO有著相似卻不完全一樣的故事。彼時 Entrectinib和Larotrectinib同處於臨床2期, 羅氏便對Entrectinib所屬的公司Ignyta發起收購,在旁觀者看來,羅氏是最早對TRK抑制劑動手的MNC,他選擇Ignyta而不是進度相對快一些的LOXO,可能與 Ignyta 是做診斷試劑出身的有關,Ignyta的公司戰略是以Biomarker為基礎的精確診斷加靶向治療。對於TRK這種比較少見的突變,找到一例適用的患者,有可能要篩選一百例患者。值得一提的是,Entrectinib也並非由Ignyta研發,乃2013年自Nerviano(2017年被海辰藥業收購)授權而來。

LOXO在2018年4月和Illumina建立全球戰略合作,開發和商業化下一代NGS的伴隨診斷(CDx),以期待Larotrectinib上市時可以批准Illumina TruSight Tumor 170作為伴隨診斷。其實早在2017年3月,LOXO就和羅氏集團成員Ventana Medical System簽署了一項合作協定,開發和商業化pan-TRK的免疫組化方法作為Larotrectinib的伴隨診斷,2018年,Ventana上市了該pan-TRK免疫組化的檢測方法。2019年5月,拜耳又和全球知名診斷公司Foundation Medicine簽署了一項全球合作協定,旨在開發下一代NGS伴隨診斷,包括 FoundationOne CDx,合作將從Larotrectinib的伴隨診斷開發開始,有趣的是,Foundation Medicine在2018年6月被羅氏併購為全資子公司。

再回到Entrectinib這個藥物,他上市獲得的標籤有兩個,ROS-1陽性的NSCLC以及NTRK基因融合的實體瘤,其實Entrectinib的臨床試驗設計了3個突變亞型,ALK、ROS-1和TRK,由於ALK抑制劑強將太多,一二三線沒有一個弱兵,羅氏自己也有一個ALK抑制劑Alectinib,最後Entrectinib僅在ROS-1和TRK兩種突變上進行了申報。羅氏的腫瘤藥物管線非常健康(圖6),由於有基因泰克 (Genentech)強大的研發驅動,似乎更青睞開發生物藥,小分子靶向藥物包括有第一代EGFR抑制劑厄洛替尼 (Erlotinib)、ALK抑制劑 Alectinib,b-raf抑制劑維羅非尼,MEK抑制劑Cobimetinib,SMO抑制劑Vismodegib以及和艾伯維(Abbvie) 共同開發的Bcl-2抑制劑Venetoclax,涵蓋的靶點較為豐富,TRK抑制劑的加入起到了錦上添花的作用。

 

科睿唯安Cortellis Deals Intelligence交易情報資料庫基於適應症、最高研發階段、交易類型等因素分析,自2016年1月以來,共有14筆交易與羅氏收購Ignyta類似,在此列舉總金額最高的5筆,詳見表6。

 

結語

科睿唯安對2010~2018年FDA批准的NME進行了分析,發現活躍的交易對於NME的獲批影響重大,除了2015年,交易參與了超過半數的NME獲批上市,尤其是在腫瘤領域,大部分年份,交易的活躍度始終高於NME的總體水準(見圖7)。而今天我們所述的TRK抑制劑也是這樣,從早期研發到臨床開發再到商業化運作均由不同的團隊完成。新藥研發可能也是這樣,大公司更加求穩,小公司靈活多變,是創新的源泉,而到了商業化階段,那且看大公司的拿手好戲。我們也期待更多像TRK抑制劑這樣的藥物出現,也靜待下一個併購故事的發生。

 

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