2018年度FDA批准的新藥逐個評述(上)

2018年度FDA批准的新藥逐個評述(上)
特約撰稿人
業界專家學者
生技製藥情報

本文由特約撰稿人魏利軍博士所撰寫,內文為作者個人觀點,不代表科睿唯安立場

 

截止2018年11月26日,FDA已經批准了53個新藥,雖然已經接近年底,但仍有多個新藥的PDUFA截止日期落在2018年12月或2019年1季,因此尚無法準確預測FDA在2018年會批准多少個新藥上市。儘管如此,2018年獲批新藥的數量已經是近20年來的新高。除了數量多,質量也是很高,很多新藥都是突破性的,如大麻二酚、CGRP抑制劑、子宮內膜異位症口服療法等等,它們的上市將極大地滿足臨床需求,與此同時,很多產品也將成為重磅炸彈。筆者將分上下兩篇對FDA批准的全部新藥逐個點評。

 

1. Lutathera (Lutetium Dotatate Lu-177)

1月26日,FDA批准了Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera,用於體抑素受體陽性 (somatostatin receptor-positive的胃腸胰神經內分泌瘤 (GEP-NET) 治療。Lutathera是一種放射性鑥 (Lu-177) 標記的體抑素類似物,可與體抑素受體結合,尤其是對亞型2受體具有很高的親和力。藥物與該靶點陽性的腫瘤細胞結合後,鑥釋放出β射線,進而破壞腫瘤細胞。療效方面,一項有229例晚期體抑素受體陽性GEP-NET患者參與的臨床試驗 (NETTER-1) 數據顯示,使用本品聯合長效octreotide治療組相比長效octreotide單獨治療組,中位總生存期顯著延長,分別為NR (31.0, NE) vs. 27.4 (22.2, NE),風險比為0.52 [1]。神經內分泌腫瘤是一類胚胎的神經內分泌細胞、具有神經內分泌物和可以産生多肽激素的腫瘤[2],每年發病率為1/2.7萬[3],除了神經內分泌瘤,本品還在開發嗜鉻細胞瘤 (phaseⅡ)、小細胞肺癌 (phaseⅠ/Ⅱ) 等適應症,部分分析師認為本品有銷售額峰值超過10億美元的潛力。

 

2. Biktarvy (Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide)

2月7日,FDA批准吉利德的Biktarvy用於1型人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染治療。Biktarvy是一種三聯療法,含新一代整合酶抑制劑Bictegravir、核苷類逆轉錄酶抑制劑 emtricitabine 和 tenofovir alafenamide[4]。相比吉利德前一代雞尾酒,新型整合酶抑制劑Bictegravir無需再使用肝藥酶抑制劑Cobicistat來延長作用時間,而且相比Tenofovir disoproxil,tenofovir alafenamide腎毒性和骨骼毒性大幅下降。療效方面,一項臨床試驗將Biktarvy (BIC/FTC/TAF) 與 Dolutegravir+emtricitabine+tenofovir (DTG/FTC/TAF) 組合療法進行了抗病毒療效對比,經過48周治療,BIC/FTC/TAF治療組病毒載量低於50 copies的患者比例為92.4% (290/314),而DTG/FTC/TAF組為93.0% (293/315),達到統計學意義上的非劣性。與藥物相關的整體不良反應方面,BIC/FTC/TAF明顯低於DTG/FTC/TAF (26% vs 40%),其中嘔吐發生率分別為(5% vs 17%) [5]。因為抗HIV雞尾酒需要長期用藥,所以除了療效和耐藥性外,不良反應和便捷性也是影響産品成敗的主要因素,本品這兩方面的優勢,註定讓它成為艾滋病治療市場的領頭羊,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額則有望達到66.7億美元,是2018年最值得關注的藥物之一

 

3. Symdeko (Tezacaftor/Ivacaftor)

2月12日,FDA批准了Vertex公司的Symdeko,用於F508del基因突變的純合子 (homozygous for the F508del mutation),或囊性纖維化跨膜傳導調節因子 (cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR) 基因存在至少一處突變、且有體外/臨床證據顯示對本品敏感的囊性纖維化治療。一項Ⅲ期臨床試驗數據顯示,504名F508del基因突變的純合子患者接受本品或安慰劑治療24周,治療組患者第1秒用力呼氣容積占預計值百分比 (pp FEV1) 相比基線上升4%,而安慰劑組則下降1%,達到主要治療終點。除此以外,另有臨床試驗證明Symdeko相比tezacaftor單獨治療更有效[6]。CF是CFTR基因突變所引起的疾病,臨床表現為慢性阻塞性肺疾病、胰腺功能不全及汗腺受累所致的汗液鈉、氯異常升高。CF是一種在白種人中常見的致命遺傳疾病,發病率達1/2000,亞洲人和非洲黑人較為少見[7]。CF治療方案較為缺乏,本品相較Orkambi (lumacaftor/ivacaftor),效果有所提升 (pp FEV1:4% vs 2.4%) [8],獲得了FDA突破性療法,孤兒藥和優先審評等三項資格認定,同時也是有望成為一個重磅炸彈,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額則有望達到19.90億美元。

 

4. Erleada (Apalutamide)

2月14日,FDA批准了强生的Erleada,用於非轉移性去勢抵抗的前列腺癌 (NM-CRPC)治療。Apalutamide是一種雄性激素受體抑制劑,SPARTAN臨床試驗數據顯示,1207名NM-CRPC在睾丸切除或促性腺激素釋放激素 (GnRH) 類似物治療的基礎上,接受本品或安慰劑治療,本品治療組患者無轉移生存期中位值達40.5個月,而安慰劑組僅為16.2個月。前列腺癌是一種高發癌症,2017年約有16.12萬美國人被診斷為前列腺癌,致死病例高達2.67萬[9]。本品療效出色,用藥周期較長,而且有望獲批用於轉移性去勢抵抗的前列腺癌,市場前景非常光明,是2018年最值得關注的新藥之一,科睿唯安預測本品在2022年的銷售額則有望達到15.70億美元

 

5. Trogarzo (Ibalizumab)

3月6日,FDA批准了Taimed公司的Trogarzo與其他抗逆轉錄藥合用,治療高度耐藥的HIV-1感染。Ibalizumab是一種人源化的IgG4單抗,可非競爭性結合CD4細胞,以阻礙HIV-1病毒進入細胞內。在一項單組設計,開放式(open-label)的Ⅲ期臨床試驗中,40名多種抗逆轉錄藥物治療失敗的嚴重耐藥HIV-1感染者,在優化抗病毒治療方案的背景治療下添加本品治療,結果顯示,33名患者(83%)病毒載量相比基線 (4.5 log10 copies/ ml) 至少減少0.5 log10 copies/ ml,平均病毒載量減少為1.1 log10 copies/ ml。在第25周時,43%的患者的病毒載量小於50 copies/ ml,50%的病毒載量小於200 copies/ ml[10]。雖然大部分HIV-1感染者在多種抗逆轉錄藥物的治療下,病毒載量得以很好的控制,但部分患者在經過多種抗逆轉錄病毒治療後出現高度耐藥,醫生束手無策,死亡風險較高,本品雖然潛在用藥人群不大,但為醫生提供了一種新的治療選擇[11]。市場方面,本品可能要走高價策略,但成為重磅炸彈的可能性很小,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額為2.93億美元。

 

6. Ilumya (Tildrakizumab)

3月20日,FDA批准了太陽製藥的Ilumya,用於適合接受光照或激光治療的中重度斑塊乾癬治療。Tildrakizumab是一種人源化的IgG1單抗,靶點為IL-23p19,FDA批准Tildrakizumab上市,是基於兩項多中心的臨床試驗,926名患者分別接受100 mg本品或安慰劑治療,12周後,Tildrakizumab治療組乾癬皮膚面積與嚴重性指數 (PASI) 至少下降75%的患者比例 (PASI 75) 分別為64%和61%,安慰劑組僅分別為6%和6%;治療組整體評價法 (PGA) 評分為0分或1分和至少提高2分的患者比例分別為58%和55%,而安慰劑組僅分別為7%和4% [12]。雖然乾癬是一個非常龐大的治療市場,但競爭已經非常激烈,在楊森的Tremfya (IL-23抗體)、禮來的Taltz (IL-17A抗體) 和諾華Cosentyx (IL-17A抗體) 等競爭對手面前,本品在療效上處於劣勢,甚至與adalimumab和apremilast相比,太陽製藥都沒有足夠的把握,因此本品的銷售額在5年內突破10億美元的可能性不大,科睿唯安預測本品在2022年的銷售額為1.2億美元。

 

7. Crysvita (Burosumab)

4月17日,FDA批准Ultragenyx公司的Crysvita上市,用於1歲及以上成人和兒童X連鎖低磷血症 (XLH) 治療。Burosumab是一種成纖維細胞生長因子 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) 抑制劑,本品的安全有效性已經在四項臨床試驗中得到了確認。在這些試驗中,94%的成人患者每月一次接受本品治療後血磷值達到正常水平,而接受安慰劑治療的患者只有8%達正常水平。在兒童患者中,高達94%-100%的患者經過本品每兩周一次的治療後,血磷值達到正常水平。XLH是一種嚴重的罕見疾病,在美國大約有3千兒童和1.2萬成人罹患此病。XLH不同於其他形式的佝僂病,維生素D治療無效,Burosumab是該治療領域的首藥,儘管成為重磅炸彈的潛力不大,但也是突破性的[13]

 

8. Tavalisse (Fostamatinib disodium)

同在4月17日,FDA還批准了Rigel公司的脾酪氨酸 (Syk) 激酶抑制劑Fostamatinib,用於慢性免疫性血小板減少症輔助治療。FDA批准本品是基於兩項安慰劑對照的臨床試驗 (FIT-1和FIT-2) 和一項開放式的臨床試驗 (FIT-3),在FIT1和FIT2試驗中,47名先前接受過促血小板生成素受體激動劑 (TPO-RA) 治療的患者,有8名 (17%) 對本品有穩定的反應 [14]。因為Fostamatinib潛在治療對象不多,而且只有17%的人有穩定的反應,因此本品成為重磅炸彈的潛力不大,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額為4.23億美元。

 

9. Akynzeo (Fosnetupitant; Palonosetron)

4月19日,FDA批准了Helsinn公司的Akynzeo,聯合dexamethasone用於高致吐性化療藥引起的急性和遲發性噁心嘔吐預防。本品是一種注射劑,由五羥色胺-3 (5-HT3) 受體拮抗劑palonosetron和神經激肽1 (NK1) 受體抑制劑fosnetupitant組成。Fosnetupitant可以視為netupitant的前藥 (prodrug),通過體內水解後會轉化為netupitant,但隨著磷酸基團的引入,水溶性大幅增强,為製備注射劑提供了必要的條件。因為netupitant和palonosetron組合療法已經早在2014年就獲得FDA批准,多項臨床試驗已經證明了netupitant和palonosetron組合療法的有效性,所以FDA並沒有要求Helsinn開展更多的臨床試驗來證明fosnetupitant的有效性[15]。對於化療引起的劇烈噁心嘔吐,注射或許是比口服更好的選擇,雖然FDA此前已經批准了Heron公司的Aprepitant靜脈注射乳劑,但配方中含有大量脂質,用藥人群將遠不及Akynzeo注射液。

 

10. Lucemyra (Lofexidine)

5月16日,FDA批准了US Worldmeds公司的Lucemyra,用於減輕或解除鴉片類藥物的戒斷綜合症。Lofexidine是一種腎上腺素α2受體激動劑,是首個被FDA批准用於鴉片戒斷症候群治療的非鴉片類藥物[16]。 Lofexidine(洛非西定)是近年來舊藥新用的典型案例,洛非西定於1990年就已經在英國上市[17],但美國一直沒有批准本品。近年來,美國的鴉片藥物危機愈演愈烈,鴉片藥物戒斷治療已經漸漸地演變成一個巨大的市場,US Worldmeds經過兩項臨床試驗證明了本品的有效性,為美國鴉片藥物戒斷治療帶來全新的治療選擇。儘管如此,該治療領域尚未出現重磅炸彈級藥物,因此本品在美國上市後五年內銷售額突破10億美元的可能性也不大。

 

11. Aimovig (Erenumab)

5月17日,FDA批准了安進和諾華聯合開發的Aimovig,用於偏頭痛治療。Erenumab是第一個獲批上市的降鈣素基因相關肽 (CGRP) 受體抑制劑,FDA批准該産品上市是基於三項臨床試驗的結果。在第一項試驗 (NCT 02456740) 中,955名陣發性偏頭痛患者分別接受本品70 mg每月一次、140 mg每月一次或安慰劑治療,6個月後,70 mg每月一次治療組患者每月偏頭痛平均發作天數相比基線下降3.2天,140 mg每月一次組下降3.7天,而安慰劑組僅下降1.8天[18]。試驗二 (NCT 02483585) 是一項有577名陣發性偏頭痛患者參與的雙臂臨床試驗,經過三個月的治療,70 mg每月一次組患者每月偏頭痛發作天數相比基線下降2.9天,安慰劑組為1.8天。試驗三 (NCT 02066415) 是一項共有667名慢性偏頭痛患者參與的臨床試驗,經過三個月治療,70 mg每月一次組患者每月偏頭痛發作天數相比基線下降6.6天,140 mg每月一次組下降6.6天,而安慰劑組僅下降4.2天[19]。偏頭痛是一種常見的慢性頭痛,全球約有15%的人首這種疾病折磨,未滿足的臨床需求巨大[20]。雖然處在臨床末期的CGRP抑制劑較多,但與本品相比,臨床療效並沒有質的提升,相反,Aimovig因first-in-class的優勢而有望達到重磅炸彈級別,科睿唯安對本品在2024年的銷售額預測值為12.45億美元

 

12. Lokelma (Sodium Zirconium Cyclosilicate)

5月18日,FDA批准了阿斯特捷利康的Lokelma,用於高鉀血症治療。Sodium Zirconium Cyclosilicate(環矽酸鋯鈉)是一種不吸收的矽酸鋯,對鉀離子有非常高的親和力,可優先捕獲鉀以交換鈉或氫。本品通過增加鉀的糞便排出,以起到降低血鉀的作用[21]。本品的安全有效性在三項臨床試驗中得到了確認,除了鉀血症,本品開發的適應症還有高氨血症,目前已經處在註冊階段。在眾多高鉀血症用藥中,本品的療效較為出色,是銷售額峰值有望達到10億美元的潛力股之一。

 

13. Doptelet (Avatrombopag)

5月21日,FDA批准Akarx公司的促血小板生成素受體激動劑Avatrombopag,用於慢性肝病導致的血小板減少症治療。本品的安全性和有效性在ADAPT-1和ADAPT-2兩項試驗中進行了研究,涉及435名患有慢性肝病和嚴重血小板減少症的患者。試驗中,受試者分別接受40 mg和60 mg兩種劑量的Avatrombopag或安慰劑治療,5天后,患者的血小板計數相比基線顯著增加,而且與安慰劑存在顯著性差異[22]。儘管本品獲得了FDA孤兒藥和優先審評兩項特殊通道的資格,但潛在患者人群並不大,而且同靶點的藥物還有諾華的Eltrombopag和鹽野義的Lusutrombopag,因此成為重磅炸彈的潛力不大,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額為3.88億美元。

 

14. Palynziq (Pegvaliase)

5月24日,FDA批准了Biomarin公司的Palynziq,用於血液中苯丙氨酸濃度大於600μmol/L的苯丙酮尿症治療。Pegvaliase是一種重組苯丙氨酸氨裂解酶的聚乙二醇修飾物,可將苯丙氨酸轉化為氨和反式肉桂酸,因此可作為苯丙氨酸羥化酶的替代療法。經過聚乙二醇修飾以後,半衰期延長,使用更加方便[23]。苯丙酮尿症是一種氨基酸代謝異常的常染色體遺傳疾病,98%-99%的患者是由苯丙氨酸羥化酶缺乏所致[24],在美國的患病率為1/15000至1/10000[25],約有三萬名患者,是患者基數非常理想的罕見病。儘管有大量患者已經使用Kuvan (sapropterin dihydrochloride) 治療,但本品的年治療成本高達20萬美元,科睿唯安預測其2024年的銷售額有望達到5.92億美元,成為孤兒藥中的重磅産品。

 

15. Olumiant (Baricitinib)

5月31日,FDA批准了禮來的JAK1/2抑制劑Baricitinib,用於腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑反應不佳的中重度類風濕性關節炎治療。因為之前被FDA拒絕過一次[26],因此本品在2017年率先獲得了EMA的批准。FDA批准本品是基於4項臨床試驗,其中兩項(NCT01185353和NCT01469013 )是劑量相關性試驗,結果顯示,ACR20響應率隨劑量的增加而提高。另外兩項( NCT01721057 和NCT01721044)是為期24周的療效確認試驗,在傳統緩解疾病的抗風濕性藥物 (cDMARDs) 的背景治療下,使用每日一次2 mg Baricitinib或安慰劑治療,24周後,治療組的ACR20分別為61%和45%,安慰劑組為42%和27%;ACR50分別為41%和23%,而安慰劑組分別為21%和13%;ACR70分別為25%和13%,而安慰劑組分別為8%和3% [27]。因為FDA沒有批准4 mg規格上市,本品的療效大打折扣,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額為12.02億美元。

 

16. Moxidectin (Moxidectin)

6月13日,FDA批准Medicines Development for Global Health 的Moxidectin(莫西菌素),用於盤尾絲蟲病治療。莫西菌素是一種大環內酯類驅蟲抗生素,早在60年代就已經問世,但美國一直未批准本品人用,因此莫西菌素也是典型的舊藥新批的品種。盤尾絲蟲寄生於眼部或皮下組織,主要臨床特徵為眼部損害,可致失明,故又稱河盲症。在一項有1472名患者參與的臨床試驗 (NCT 00790998) 中,977名患者服用莫西菌素,475名患者服用伊維菌素,經過1個月的治療,莫西菌素治療組微絲蚴平均密度為0.1,而伊維菌素治療組為2.3 [28]。12個月後,莫西菌素治療組微絲蚴平均密度為1.79,而伊維菌素治療組為9.83。河盲症在發達國家已經很少見,但在非洲卻非常常見,本品的獲批無疑是非洲人民的福音。

 

17. Zemdri (Plazomicin)

6月25日,FDA批准Achaogen公司的新一代氨基糖苷類抗生素Plazomicin,用於尿路感染治療。在一項有609名成人患者參與的非劣性臨床試驗 (NCT02486627)中,本品治療組的5天複合治癒(臨床意義上的治癒或改善、微生物根除)率為88%,而美羅培南治療組為91.4%,達到統計學意義上的非劣效,治癒檢驗訪視 (test-of-cure visit, TOC) 複合治癒(臨床意義上的治癒、微生物根除)率分別為81.7%和70.1%,達到統計學意義上的優效[29]。自80年代以來,人類的感染疾病得到非常好的控制,雖然有部分新型抗生素被研發出來,但往往被限制使用,因此在過去三十年裡,製藥巨頭對抗生素的研發並不感興趣。隨著近年來超級菌的出現,新型抗生素的研發再次成為了創新藥的熱門,因為本品對多重耐藥性的格蘭陰性菌有效,在2017年5月獲得了FDA突破性療法認定,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額為0.78億美元。

 

18. Epidiolex (Cannabidiol)

在Plazomicin獲批的同一天,FDA還批准了GW公司的Cannabidiol(大麻二酚),用於Lennox-Gastaut症候群和Dravet症候群治療。大麻二酚是從大麻中提取分離出的單體,是FDA批准的第一個大麻類藥物[30]。一項有225名Lennox-Gastaut症候群患者參與的多中心臨床試驗(NCT02224560) 數據顯示,大麻二酚治療組患者的癲癇發作頻率相比安慰劑組大幅下降,其中安慰劑組下降17.2%,10 mg/kg治療組下降37.2%,20 mg/kg治療組下降41.9%[31]。另一項國際多中心的臨床試驗 (NCT02224690) 也得到了相似的結果,86例Lennox-Gastaut症候群患者使用20 mg/kg的大麻二酚治療,癲癇發作頻率相比安慰劑下降43.9%,而安慰劑組僅為17.2%[32]。Dravet症候群方面,61例使用大麻二酚治療的Dravet症候群患者,每月癲癇發作次數從12.4次下降到5.9次,而安慰劑組僅從14.9次下降到14.1次[33]。Lennox-Gastaut症候群和Dravet症候群都是罕見的癲癇症候群,治療方案缺乏,本品療效出色,而且是長期用藥,如果定價合理,本品有潛力成為一個重磅炸彈,科睿唯安預測本品2022年的銷售額可達11.91億美元

 

19. Braftovi (Encorafenib)

6月27日,FDA批准Array公司的encorafenib,與binimetinib聯合治療 BRAFV600E或V600K陽性的轉移性黑色素瘤。FDA批准本品是基於一項活性對照的三臂臨床試驗 (NCT01909453),共計有577名BRAF V600E或V600K陽性的轉移性黑色素瘤患者參與了研究。患者被1:1:1分成三組,分別接受encorafenib與binimetinib聯合治療、encorafenib單藥治療或vemurafenib單藥治療。結果顯示,encorafenib與binimetinib聯合治療組患者中位無進展生存期達14.9個月,而vemurafenib單藥治療組僅為7.3個月[34]

 

20. Mektovi (Binimetinib)

在FDA批准Array公司的Braftovi同時,還批准了該公司的Mektovi,與encorafenib聯合治療 BRAF V600E或V601K陽性且無法手術的黑色素瘤。Binimetinib是一種有絲分裂原細胞外信號調節激酶 (MEK) 抑制劑,而encorafenib是一種以BRAF V600E基因為靶點的激酶抑制劑,FDA批准Binimetinib上市,是基於二者的一項聯合用藥試驗 (NCT01909453)。在這種療法之前,FDA已經批准諾華的trametinib + dabrafenib和羅氏的cobimetinib + vemurafenib用於BRAF V600E或V600K陽性的轉移性黑色素瘤治療,僅從無進展生存期數據對比而言,Array公司的Braftovi+Mektovi略顯優勢,但PFS的延長並不一定是OS的延長。鑒於諾華和羅氏的組合療法都未達到重磅炸彈級別,Array在沒有壓倒性優勢的前提下,其組合療法要想成為重磅炸彈,依然難度重重,科睿唯安預測本品在2023年的銷售額為5.55億美元。

三種療法對BRAF V600E或V600K陽性的轉移性黑色素瘤的療效對比

 

21. Tpoxx (Tecovirimat)

7月13日,FDA批准了Siga公司的Tecovirimat,用作天花治療。Tecovirimat天花病毒p37蛋白抑制劑,FDA批准本品上市僅基於一項安全性試驗和動物試驗的結果。因為天花病幾乎已經絕迹,為試藥而在人身上接種天花病毒不符合倫理,因此Tecovirimat並沒有開展有效性臨床試驗,而是獲准用紐西蘭兔替代,最終試驗證實,Tecovirimat治療組相比安慰劑組生存率顯著性提高[37]。這是第一種獲批用於對抗天花的藥物,儘管世衛組織曾對外宣布,天花早在80年代就已經被根除,但長期以來人們一直擔心天花被做成生化武器。FDA在公告中已經說明,批准本品是為了應對生物恐怖主義的威脅[38]。因為Tecovirimat,Siga公司獲得了一張優先審評券,11月1日,Siga公司對外宣布以8000萬美元的價格向禮來轉讓其優先審評券[39],因此Siga公司可能「醉翁之意不在酒」,而在於優先審評券,這種創新藥開發策略值得廣大中小型企業去學習和效仿。

 

22. Krintafel (Tafenoquine)

7月20日,FDA批准了GSK的Tafenoquine,用於16歲及以上患者的間日瘧 (Plasmodium vivax malaria) 根治(或復發預防)。FDA批准本品是基於兩項臨床試驗的數據,試驗一 (NCT01376167) 共有399名患者入組,其中260名患者接受本品聯合chloroquine治療,139名患者接受chloroquine加安慰劑治療。經過6個月的治療,Tafenoquine加chloroquine治療組相比安慰劑加chloroquine治療組的復發率下降76%。另一項臨床試驗 (NCT01376167) 是一項劑量相關性試驗,試驗結果與試驗一類似。經過6個月的治療,Tafenoquine加chloroquine治療組84%的患者無復發,而安慰劑加chloroquine治療組僅為39% [40]。瘧疾是一種寄生蟲感染疾病,在發達國家幾乎已經絕迹,因此本品對GSK而言,可能學術價值遠大於經濟價值。

 

23. Tibsovo (Ivosidenib)

在Krintafel 獲批的同一天,Agios公司也迎來了自己的新藥 — Ivosidenib獲FDA批准用於異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase-1, IDH1)基因突變的復發或難治性急性粒細胞白血病 (AML) 治療。Tibsovo是一種IDH1抑制劑,FDA批准本品是根據一項開放式的單臂臨床試驗(NCT02074839) 的結果,174名IDH1突變的復發或難治性AML患者參與了試驗,中位隨訪時間為8.3個月,32.8%的患者獲得完全緩解(無疾病迹象且血細胞計數完全恢復)或部分血液恢復的完全緩解(無疾病迹象且血細胞計數部分恢復),中位緩解持續時間為8.2個月。AML是一種進展快速的血液瘤,據美國國家癌症研究所估計,2018年將有19520人被診斷為AML,其中10670人將死於該病[41]。考慮到受眾患者人群並不多,而且復發性或難治性AML已經有多個療法獲批上市,本品單靠AML適應症幾乎不可能成為重磅炸彈,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額為6.21億美元。

 

24. Orilissa (Elagolix sodium)

7月23日,FDA批准艾伯維(Abbvie)的促黃體激素釋放激素受體抑制劑Elagolix,用於子宮內膜異位症治療[42]。Elagolix安全有效性已經在兩項共有1686名患者參與的臨床試驗 (EM-I 和 EM-II) 中進行了評估,這兩項試驗設計幾乎相同,患者被分為三個組,分別每日一次口服本品150 mg,每日二次服用本品200mg或安慰劑。試驗通過子宮內膜異位症每日疼痛影響量表 (DPIS, Endometriosis Daily Pain Impact Scale) 來評估藥物的疼痛變化,在EM-I試驗中,經期疼痛評分相比基線下降超過0.81分或非經期盆腔疼痛評分相比基線下降超過0.36分,視為患者對藥物反應。經過三個月的治療,150 mg治療組的痛經患者反應率為46%,非經期盆腔疼痛患者的反應率為50%,200 mg治療組分別為76%和55%,安慰劑組則為20%和26%。在EM-II中,患者的反應標準有所提高,經期疼痛和非經期盆腔疼痛評分分別相較基線下降超過0.85分和0.43分,視為反應。三個月時,150 mg治療組的痛經患者反應率為43%,非經期盆腔疼痛患者的反應率為50%,200 mg治療組分別為72%和58%,安慰劑組則為23%和37%[43]。子宮內膜異位症是女性常見的疾病,影響了10%的生育年齡段女性,兩項臨床試驗均說明Elagolix劑量依賴性地降低了子宮內膜異位症患者的痛經或非經期盆腔疼痛,因為本品對骨密度影響較小,加之口服的優勢,本品很有望成為一大重磅炸彈,科睿唯安預測本品銷售額將在2024年達到20.00億美元

 

25. Omegaven (Fish Oil Triglycerides)

7月24日,FDA批准Fresenius Kabi的魚油甘油三酯乳劑,這是一種含多種甘油三酯的靜脈注射乳劑,以替代普通的腸外營養為患腸外營養相關的膽汁淤積症的兒童,提供能量和脂肪酸。Omegaven是一種全新的腸外營養,含有二十碳五烯酸 (EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)、棕櫚酸、油酸、棕櫚烯酸、亞油酸、豆蔻酸、花生四烯酸和α-亞麻酸等多種必須脂肪酸。FDA批准本品是基於兩項開放式的單中心臨床試驗,兩項試驗合計有123名患者納入統計,其中80名患者接受Omegaven治療,而41名患者採用病例對照(接受大豆油乳劑治療),結果顯示,接受Omegaven治療的兒童,體重增長情況與大豆油乳劑療法相似,直接或結合膽紅素 (DBil) 水平從開始治療時的2.0 mg/dL,下降到0.60 mg/dL [44]。早産兒往往需要通過腸外營養途徑來獲取能量,但長期使用腸外營養可能會導致肝臟內發生膽汁淤積,因為患者基數有限,因此獲得了FDA的孤兒藥認定。

 

26. Mulpleta (Lusutrombopag)

7月31日,FDA批准了鹽野義公司的Lusutrombopag,用於慢性肝病導致的血小板減少症治療。FDA批准本品是基於L-PLUS 1 (n=97) 和L-PLUS 2 (n=215) 兩項臨床試驗的數據,兩項試驗設計幾乎相同,患者分別接受Lusutrombopag或安慰劑治療7天,血小板計數超過50 × 109/L且血小板增量超過20 × 109/L的患者比例分別為76% vs 6% (L-PLUS 1) 和65% vs 13% (L-PLUS 2)。儘管促血小板生成素受體抑制劑可以大幅減少患者對血小板輸液的依賴,但截止目前,FDA已經批准Eltrombopag[45]、Avatrombopag和Lusutrombopag[46]三個同類産品上市,而且橫向比較這三個産品的臨床試驗數據,並不存在質的差異。Eltrombopag已經上市超過5年,目前銷售額仍不足10億美元,因此本品年銷售額要超過10億美元的難度巨大,科睿唯安預測本品在2023年的銷售額為1.13億美元。

 

27. Poteligeo (Mogamulizumab)

8月8日,FDA批准日本麒麟協和發酵的Mogamulizumab,用作復發性蕈樣真菌病 (mycosis fungoides, MF) 或Sezary症候群 (sezary syndrome , SS) 二線治療。MF是一種T細胞惰性淋巴瘤,多發於皮膚,典型特徵是多種多樣的紅斑,MF比較少見,僅占非霍奇金淋巴瘤的2%-3% [47]。SS是一種全身性成熟T細胞淋巴瘤,以紅皮病、淋巴結腫大和外周血中sezary細胞為特徵[48]。MF和SS都是罕見而又難治的非何杰金氏淋巴瘤類型,本品的獲批將為患者帶來全新的治療選擇。Mogamulizumab是一種CC chemokine receptor-4 (CCR4) 單抗,本品的獲批是基於一項共有372例MF和SS患者參與的臨床試驗 (NCT01728805),患者被1:1分組,分別被給予本品或vorinostat治療,結果顯示,本品治療組無進展生存期中位值為7.6個月,而vorinostat治療組僅為3.1個月[49]。因為這種病比較罕見,Mogamulizumab僅靠MF或SS,難以成為重磅炸彈。

 

28. Galafold (Migalastat)

8月10日,FDA批准了Amicus公司的migalastat,用於法布瑞氏症治療。法布瑞氏症是一種X染色體上的α-半乳糖苷酶A (α-galactosidase, α-GLA) 基因的突變,溶酶體內globotriaosylceramide (GL-3)堆積引發的心臟、腎臟、腦血管及神經病變。法布瑞氏症是一種非常罕見的遺傳病,男性患病率為四萬分之一,晚發型法布瑞氏症較為常見,在某些人群中,患病率可達1/4000到1/1500。在本品獲批以前,法布瑞氏症主要是α-半乳糖苷酶A替代治療,而本品是一種α-半乳糖苷酶促進劑,可增加這種酶的活性,進而發揮治療作用。本品的有效性在一項有45名患者參與的臨床試驗中得到證實,與安慰劑組相比,本品治療組患者腎臟血管中的醯基鞘鞍醇三己糖含量大幅下降 [50] 。市場方面,本品已經在歐洲上市,從銷售額來看,也是孤兒藥中的佼佼者,科睿唯安預測其在2023年的銷售額可達6.76億美元。

 

29. Annovera (Segesterone; Ethinyl Estradiol)

8月10日,FDA批准了新型避孕藥Annovera,這是一種含segesterone和雌激素(ethinylestradiol, EE)的陰道環,該環不可分解,可在陰道中放置三周,然後取出放置一周,每四周一循環,可重複使用13次(一年)。FDA批准本品是基於一項有2265名患者參與的兩項臨床試驗,合並兩項臨床試驗的數據統計,2111名女性在一年內完成了17427次循環,珀爾指數(Pearl Index)統計顯示,匯總懷孕率為2.98%/年[51]。避孕藥市場龐大,但對産品要求較高,不良反應、避孕效率、使用便捷性都是影響成敗的關鍵性因素。

 

30. Onpattro (Patisiran)

8月1日,FDA批准了Alnylam公司的Patisiran,用於家族性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變 (hATTR) 相關的多發性神經病治療。這是一種脂質包裹的雙鏈小干擾核糖核酸 (RNAi),可作用於野生或突變型轉甲狀腺素蛋白 (TTR) 信使RNA,從而導致TTR蛋白形成和沉積減少。FDA批准本品是基於一項名為APOLLO的Ⅲ期臨床研究,家族性澱粉樣多發性神經病患者(包括心肌變性患者)接受patisiran或安慰劑治療,神經損傷程度得到顯著改善,治療18個月的NIS+7評分(一種神經損傷的綜合評分)為-6.0分,而安慰劑組為28.0分,相差34.0分[52]。在全球範圍內,約有5萬人罹患此病,Patisiran是截止目前該領域最好的藥物,獲得了FDA孤兒藥、優先審評和突破性療法三項認定[53]科睿唯安預測本品在2024年的銷售額可達10.75億美元,是2018年最值得關注的藥物之一

 

31. Diacomit (Stiripentol)

8月20日,FDA批准了Biocodex的Stiripentol,與clobazam聯合用於Dravet症候群治療,這是FDA在2018年批准的第二個Dravet症候群用藥。本品的作用機制尚未完全清楚,FDA批准本品上市是基於兩項臨床試驗的結果。兩項試驗共有64名患者參加,患者在接受clobazam或valproate治療的基礎上,添加50 mg/kg/day的本品或安慰劑治療2個月,在試驗一中,本品治療組有15名 (71%) 患者强直-陣攣性或陣攣性癲癇發作頻率下降50%以上,而安慰劑組僅有1人 (5%),試驗二結果與試驗一類似,其中治療組為8人 (67%),安慰劑組為1人 (9.1%)。另外,在試驗期間,分別有43%和25%的患者沒有出現全身性陣攣性或强直-陣攣性癲癇發作[54]。Stiripentol早在80年代就已經被發現,並於2007年獲得了EMA的批准,從目前的市場表現來看,本品因為新獲FDA的批准而成為重磅炸彈的可能性不大。

 

32. Oxervate (Cenegermin)

8月22日,FDA批准Dompe公司的重組神經生長因子 (NGF) Oxervate,用作神經營養性角膜炎治療。Oxervate已經在2017年獲得EMA的批准,FDA批准本品上市是基於兩項、共計151例神經營養性角膜炎患者參加的臨床試驗。經過本品的8周治療,在NGF0214試驗中,65.2%的患者達到角膜完全愈合,而安慰劑組僅為16.7%。NGF0212得出的試驗結果也幾乎類似,72.0%的Oxervate治療組角膜完全愈合,安慰劑組僅為33.3%[55]。本品的主要不良反應是眼痛和眼部充血。神經營養性角膜炎是一種罕見疾病,發病率不足十萬分之五,因此本品獲得了FDA孤兒藥資格認定[56]。Oxervate已經於2017年獲得EMA批准,但Dompe公司並沒有公開銷售數據,考慮到患者不多,而且眼痛比較明顯,臨床試驗中途退出率較高,因此本品成為重磅炸彈的潛力不大。

 

33. Takhzyro (Lanadelumab)

8月23日,FDA批准夏爾公司的Lanadelumab,用作遺傳血管緊張性水腫 (HAE) 治療。Takhzyro是一種血漿激肽釋放酶抑制劑,可通過抑制血漿激肽釋放酶而阻止緩激肽的生成,用於防止腫脹發生。FDA批准本品是基於一項有125名Ⅰ型HAE患者參與的多中心的臨床試驗(NCT02586805)[57]。經過為期6個月的治療, 150 mg每四周一次治療組患者HAE發生率相比安慰劑下降76%,300 mg每四周一次治療組下降73%,300 mg每兩周一次治療組下降87% [58]。HAE是一種常染色體顯性遺傳、以反復發作自限性組織水腫為特徵的罕見病,尤其在遭受輕微創傷、精神壓力增大時更易發生,大約每5萬名男性可能就有一人罹患此病,其中Ⅰ型最為常見,約占患者總數的85% [59]。儘管受衆人群並不多,但HAE有巨大的治療需求,2017年市場已經規模超過7億美元。在衆多HAE治療藥物中,本品的療效和不良反應幾乎都是最理想的,而且是皮下給藥,因此市場潛力被分析師們一致看好,科睿唯安預測本品在2023年的銷售額可達 15.32億美元,是2018年最值得關注的藥物之一

 

34. Xerava (Eravacycline)

8月27日,FDA批准了Tetraphase公司的Eravacycline,用於敏感菌所致的腹腔感染治療。Eravacycline是一種新型的全合成含氟四環素類抗生素,有對抗多種革蘭陰性菌的活性,包括各種桿菌、對碳青黴烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類和β-內醯胺類抗生素産生耐藥的多種菌株[60]。FDA批准本品是基於兩項共有1041名患者參與的臨床試驗的結果,試驗一 (NCT01844856) 中,Eravacycline治療組有86.8%的患者達到臨床治癒,而厄他培南組為87.6%,達到統計學意義的非劣性;試驗二 (NCT02784704) 中,Eravacycline治療組有90.8%的患者達到臨床治癒,而meropenem組為91.2%,同樣達到統計學意義的非劣性[61],科睿唯安預測Xerava在2024年的銷售額可達2.19億美元。

 

35. Pifeltro (Doravirine)

8月30日,FDA批准了默沙東的Doravirine,與其他抗逆轉錄藥物聯合用於治療未接受抗逆轉錄藥物治療HIV-1感染。本品是一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑,其安全有效性已經在兩項活性對照的三期臨床試驗中得到確認。在一項名為DRIVE-FORWARD (NCT02275780) 的試驗中,患者分別接受Doravirine +emtricitabine+tenofovir或darunavir + ritonavir+emtricitabine+tenofovir治療48周,結果顯示本品治療組中,84%的患者HIV-1病毒的RNA小於50 copies/ ml,而darunavir + ritonavir治療組為80% [62]。DRIVE-AHEAD (NCT02275780) 試驗設計與DRIVE-FORWARD類似,728例患者分別接受Doravirine+ lamivudine+tenofovir或efavirenz+ emtricitabine+ tenofovir 治療48周,結果顯示Doravirine治療組中,84%的患者HIV-1病毒的RNA小於50 copies/ ml,而對照組僅為81% [63]。本品組合療法的優勢在於不良反應發生率較低,主要不良反應包括頭痛 (6%)、乏力(6%)和嘔吐(7%),但抑制病毒能力並不如含整合酶抑制劑的雞尾酒。除此以外,雞尾酒是HIV治療市場的主流,單方產品的處方並不多,科睿唯安預測本品在2024年的銷售額僅為2.03億美元。

 

 

註:中括號裡的數字為參考文獻序號,圖片均來自FDA說明書

 

參考文獻:

[1] FDA. Lutathera [EB/OL]. (218-01-26) [2018-04-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208700s000lbl.pdf.

[2] CSCO神經內分泌腫瘤專家委員會. 中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識[J]. 臨床腫瘤學雜誌, 2013, 18(9): 815-832

[3] FDA. FDA approves new treatment for certain digestive tract cancers [EB/OL]. (2018-01-26) [2018-04-11]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm594043.htm.

[4] FDA. Biktarvy [EB/OL]. (2018-02-07) [2018-04-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210251s000lbl.pdf.

[5] Gallant J., Lazzarin P. A., Mills A. et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial [J]. Lancet, 2017, 390(10107):2063–2072

[6] FDA. Symdeko [EB/OL]. (2018-02-12) [2018-04-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210491lbl.pdf.

[7]劉亭威, 康健. 中國人囊性纖維化臨床特點分析[J]. 臨床診療提示, 2012,15(8): 2807-2810

[8] FDA. Orkambi [EB/OL]. (2018-01-25) [2018-04-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206038s010lbl.pdf.

[9] FDA. FDA approves new treatment for a certain type of prostate cancer using novel clinical trial endpoint [EB/OL]. (2018-03-06) [2018-04-11]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm596768.htm.

[10] Emu B., Fessel J., Schrader S. et al. Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1 [J]. N Engl J Med 2018; 379(7): 645-654

[11] FDA. FDA approves new HIV treatment for patients who have limited treatment options [EB/OL]. (2018-03-06) [2018-04-11]: https://www.fd0a.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm599657.htm.

[12] FDA. Ilumya [EB/OL]. (2018-03-20) [2018-04-19]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761067s000lbl.pdf.

[13] FDA. FDA approves first therapy for rare inherited form of rickets, x-linked hypophosphatemia [EB/OL]. (2018-04-17) [2018-07-25]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm604810.htm.

[14] FDA. Tavalisse [EB/OL]. (2018-04-17) [2018-07-25]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/209299lbl.pdf.

[15] FDA. Akynzeo [EB/OL]. (2018-04-19) [2018-07-25]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210493s000lbl.pdf.

[16] FDA. FDA approves the first non-opioid treatment for management of opioid withdrawal symptoms in adults [EB/OL]. (2018-05-16) [2018-07-25]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm607884.htm.

[17] MHRA. BritLofex [EB/OL]. (2015-02-01) [2018-07-25]: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/spcpil/documents/spcpil/con1528431858905.pdf.

[18] Goadsby P.J., Reuter U., Hallström Y., et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine [J]. N Engl J Med 2017; 377(22):2123-2132

[19] FDA. Aimovig [EB/OL]. (2018-05-17) [2018-07-28]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761077s000lbl.pdf.

[20] Edvinsson, L., Haanes, K. A., Warfvinge, K., et al. CGRP as the target of new migraine therapies – successful translation from bench to clinic [J]. Nat Rev Neurol, 2018, 14(6), 338-350

[21] FDA. Lokelma [EB/OL]. (2018-05-17)[2018-07-28]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/207078s000lbl.pdf.

[22] FDA. Doptelet [EB/OL]. (2018-05-21)[2018-07-28]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210238s000lbl.pdf.

[23] FDA. Palynziq [EB/OL]. (2018-05-24)[2018-07-28]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761079s000lbl.pdf.

[24]毛丹丹, 傅詠南, 王校等. 苯丙酮尿症基因診斷研究方法[J]. 中國優生優育, 2013, 19(8): 648-652

[25] FDA. FDA approves a new treatment for PKU, a rare and serious genetic disease [EB/OL]. (2018-05-24) [2018-07-28]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm608835.htm.

[26] FDA. FDA Issues Complete Response Letter for Baricitinib [EB/OL]. (2017-04-14) [2018-08-03]: https://www.drugs.com/nda/baricitinib_170414.html.

[27] FDA. Olumiant [EB/OL]. (2018-05-31) [2018-08-03]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/207924Orig1s000lbl.pdf.

[28] FDA. Moxidectin [EB/OL]. (2018-06-13)[2018-08-03]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210867lbl.pdf.

[29] FDA. Zemdri [EB/OL]. (2018-06-25)[2018-08-03]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210303Orig1s000lbl.pdf.

[30] FDA. FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy [EB/OL]. (2018-06-25)[2018-08-03]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm611046.htm.

[31] Devinsky O., Anup D., Patel J., et al. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox -Gastaut Syndrome [J]. N Engl J Med 2018; 378(20):1888-1897

[32] Thiele, E. A., Marsh, E. D., French, J. A., et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial [J], Lancet. 391(10125), 1085–1096

[33] Devinsky O., Cross J. H., Laux L., et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome [J]. N Engl J Med 2017; 376(21):2011-2020

[34] Dummer, R., Ascierto, P. A., Gogas, H. J., et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF -mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 19(5), 603–615.

[35] FDA. Mekinist [EB/OL]. (2018-05-04) [2018-08-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/204114Orig1s009lbl.pdf.

[36] FDA. Cotellic [EB/OL]. (2018-01-26) [2018-08-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206192s002lbl.pdf.

[37] FDA. Tpoxx [EB/OL]. (2018-07-13) [2018-11-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208627s000lbl.pdf.

[38] FDA. FDA approves the first drug with an indication for treatment of smallpox [EB/OL]. (2018-07-13) [2018-11-11]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm613496.htm.

[39] Siga Technologies Inc, SIGA Announces Priority Review Voucher Transaction Totaling $80 Million [EB/OL]. (2018-07-13) [2018-11-11]: https://investor.siga.com/news-releases/news-release-details/siga-announces-priority-review-voucher-transaction-totaling-80.

[40] FDA. Krintafel [EB/OL]. (2018-07-20) [2018-11-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210795s000lbl.pdf.

[41] FDA. FDA approves first targeted treatment for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia who have a certain genetic mutation [EB/OL]. (2018-07-20) [2018-11-11]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm614115.htm.

[42] FDA. Orilissa [EB/OL]. (2018-07-23) [2018-11-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210450s000lbl.pdf.

[43] Taylor H. S., Giudice L. C., Lessey B. A. et al. Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist [J]. N Engl J Med, 2017, 377(1): 28-40

[44] FDA. Omegaven [EB/OL]. (2018-07-24) [2018-11-11]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/0210589s000lbledt.pdf.

[45] FDA. Promacta [EB/OL]. (2018-07-31) [2018-11-15]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022291s020,207027s005lbl.pdf.

[46] FDA. Mulpleta [EB/OL]. (2018-07-31) [2018-11-15]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210923s000lbl.pdf.

[47] 張紅, 董靜, 陳曉雲等. 一例蕈樣真菌病型皮膚T細胞淋巴瘤的護理[J]. 護士進修雜誌, 2008, 23(5): 460-463

[48] 林潔, 康慧媛, 宋宏麗等. Sezary綜合征1例並文獻複習[J]. 臨床血液學雜誌, 2011, 24(1): 22-24

[49] FDA. FDA approves treatment for two rare types of non-Hodgkin lymphoma [EB/OL]. (2018-08-08) [2018-11-15]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm616176.htm.

[50] FDA. FDA approves new treatment for a rare genetic disorder, Fabry disease [EB/OL]. (2018-08-10) [2018-11-15]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm616598.htm.

[51] FDA. Annovera [EB/OL]. (2018-08-10) [2018-11-15]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/209627s000lbl.pdf.

[52] Adams D., Gonzalez-Duarte L., William D. O. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis [J]. N Engl J Med 2018; 379(1):11-21

[53] FDA. FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease [EB/OL]. (2018-08-10) [2018-11-15]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm616518.htm.

[54] FDA. Diacomit [EB/OL]. (2018-08-20) [2018-11-16]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206709s000,207223s000lbl.pdf.

[55] FDA. Oxervate [EB/OL]. (2018-08-22) [2018-11-16]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761094s000lbl.pdf.

[56] FDA. FDA approves first drug for neurotrophic keratitis, a rare eye disease [EB/OL]. (2018-08-22) [2018-11-16]: https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm618047.htm

[57] FDA. Takhzyro [EB/OL]. (2018-08-23) [2018-11-16]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/761090s000lbl.pdf

[58] Kaplon H., Reichert J. M. Antibodies to watch in 2018 [J]. mAbs, 2018 10(2): 183–203.

[59] Nzeako UC, Frigas E, Tremaine W. J. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians [J]. Arch Intern Med, 2001, 161(20):2417-2429

[60] Zhang, Y., Lin, X., & Bush, K. In vitro susceptibility of β-lactamase-producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) to eravacycline [J]. J Antibiotics, 2016, 69(8): 600-604

[61] FDA. Xerava [EB/OL]. (2018-08-27) [2018-11-18]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211109lbl.pdf.

[62] Molina, J. M., Squires, K., Sax, P. E., et al. Doravirine versus ritonavir-boosted darunavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 (DRIVE-FORWARD): 48-week results of a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial [J]. Lancet HIV, 2018, 5(5): e211–e220.

[63] FDA. Pifeltro [EB/OL]. (2018-08-30) [2018-11-18]: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210806s000lbl.pdf.

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