研究藥物應用的新領域,為舊藥找出新活性

研究藥物應用的新領域,為舊藥找出新活性
科睿唯安
小編
生技製藥情報

Vladimir Poroikov 教授可說是一位先驅人物。

他目前是莫斯科生物醫學研究院的教授,專長領域是基於配體的 (ligand-based) 電腦輔助藥物研發方法,並著重於開發及驗證的工作。Poroikov 教授也是全球率先將科睿唯安 Integrity 中的資料整合到運算方法的先行者。

他一開始使用平台,是為了搜尋特定生物活性藥物的相關資訊,並運用這些資訊建構質性的結構-活性關係 [(Q)SAR] 運算模型,確立化合物化學結構與其生物活性的關係,試圖研發具有特定藥效的分子結構,作為先導藥物使用。

不過,這只是開端而已。

 

「全方位的工具」

Poroikov 表示,這些年來 Integrity 資料庫收錄的生物和化學資訊不斷充實完善,他對於這項產品的使用程度也與日俱增;隨著 Integrity 推出更加豐富的情報內容,再加上新型分析工具和精密的檢索功能,使他的研究受益良多。Poroikov 進一步說明:「我個人的研發成果,有助於更精確地瞭解一般的生化交互作用。」

他稱讚 Integrity 是一款「全方位工具」。Poroikov 表示:

「若要開始研究新領域,我會先到 Integrity 搜尋資料,初步瞭解該領域的大致狀況。」

 

Poroikov 說明他平常如何使用 Integrity 來輔助研究工作:首先建立「快速檢索」查詢,快速辨識特定主題的資訊,例如關於降血壓藥依那普利 (Enalapril) 的全部資料。

「如需進行更複雜的查詢,我會用『表單檢索』選單。例如,若要辨識屬於 HIV-1 蛋白酶抑制劑的 (類藥物) 小分子,我會進入『藥物及生物製劑』,再選取『作用機轉』和『分子量』。」接著,Poroikov 會繼續以下步驟:「查詢 > 作用機轉 =『HIV-1 蛋白酶抑制劑』AND 分子量 = 50 至 1250」。

上述操作可在「藥物及生物製劑搜尋結果」中得出 138 項回覆,效果出色且非常實用。

Poroikov 提到,隨著科學問題日漸複雜,他的檢索也愈來愈精細。他可以使用分子結構或次結構,來搜尋相關分子組的全方位資訊。隨著 Integrity 新增更多欄位,有助於他更深入解釋各種生化反應。他表示:「有時基於特定的需要,我會使用更精細的查詢,來縮小資訊檢索的結果範圍。」

我們詢問 Poroikov,在他印象中哪一次使用 Integrity 查詢的效果最好,他稍加思索後,提出了不同的看法:「我會根據特定研究興趣,使用許多不同的查詢,而它們都在特定案例中提供了最實用的結果。」

Poroikov 對 Integrity 愛不釋手,他表示自己也曾經使用其他市售資料庫,但只有 Integrity 具備他所謂「廣泛多元的資訊涵蓋範圍」,功能大幅超越其他競爭產品。Poroikov 與同事也曾嘗試公用研究資料庫等其他資源,但最終都會用回 Integrity。他表示:

「就人體用藥領域而言,我認為 Integrity 提供更加精心編排的資訊。」

 

為舊藥找出新的生物活性

我們也詢問 Poroikov 教授,Integrity 是否曾幫助他達成任何特殊的研究成果。他回答,這項平台最大的助益在於為舊藥找出新的生物活性。

Poroikov 分享了兩個案例:

「例如,我們在 2001 年針對兩百大藥品清單所列的八種新藥,發表其療效預測結果1 。我們預測,舍曲林 (Sertraline) 可運用在古柯鹼成癮的治療,氨氯地平 (Amlodipine) 可作為抗癌藥的增強劑,奧沙普秦 (Oxaprozin) 可作為介白質-1 的拮抗劑,而雷米普利 (Ramipril) 則具有抗風濕的作用。最近一份已發表的文獻分析指出,這些預測皆已經過實驗或臨床試驗的證實2。」

教授進一步表示,他的研究預測特定降血壓藥、血管收縮素轉化酶抑制劑 (卡托普利 [Captopril]、依那普利 [Enalapril]、雷米普利 [Ramipril] 等) 可能具有「益智藥物」的作用 (nootropic,可提升認知功能)。

「藥理學試驗顯示,1 mg/kg 劑量的培哚普利 (Perindopril),以及 10 mg/kg 劑量的喹那普利 (Quinapril) 和脈樂甫利 (Monopril) 可改善在十字迷宮內的巡邏行為,效果相似於 300mg/kg 劑量的吡拉西坦 (Piracetam) 和 120 mg/kg 劑量的每洛塞 (Meclofenoxate)3。這項結果後來在臨床試驗中獲得進一步的證實4 。」

Poroikov 指出,他在 Integrity 內的研究通常都從「藥物及生物製劑」開始,一旦找到特定藥物的相關資訊,便切換到「快速檢索全部相關資訊」,全面檢索其他學科領域,以搜尋所需的其他資訊。

例如,在「實驗藥理學」領域,他最關注於依照特定實驗條件,來剖析結構-活性關係的資訊,並使用精心篩選的子集,從而得出更準確的 (Q) SAR 預測模型。透過這些工作,他與同事產出另一篇論文,其以 HIV-1 反轉錄酶為例,證實了上述成果5 。

Poroikov 也會使用「疾病綜述」功能,他認為這對於瞭解特定疾病和治療的完整概況特別有幫助,也使他撰寫研究論文和申請計畫補助更加順利。此外,他經常直接透過 Integrity 取得文獻與專利,這一點也助益良多。

 

訓練與支援

Poroikov 教授對於 Integrity 特別讚賞之處,在於科睿唯安團隊長期提供的支援和指引,幫助他從 Integrity 獲得最大效益。他表示,免費的網路培訓工作坊「讓他學到 Integrity 最佳的資訊檢索方式」,而且公司的科學支援人員總能「迅速回答我的問題」。

身為 Integrity 的忠實愛用者,Poroikov 將 Integrity 推薦給俄羅斯和國外的許多科學家同僚。除了學術會議,他也利用這項工具,向俄羅斯國立醫學大學的研究所學生進行教學簡報。

他不斷強調,Integrity 是「在研究中人體用藥領域中,最可靠、多元的單一資訊來源」。

 

 


1 Poroikov V. et al. Top 200 Medicines: Can New Actions Be Discovered Through Computer-Aided Predictions? SAR and QSAR Environ Res, 2001, 12: 327-344

2 Mancino M.J. et al. Clinical Efficacy of Sertraline Alone and Augmented with Gabapentin in Recently Abstinent Cocaine-Dependent Patients with Depressive Symptoms. J Clin Psychopharmacol, 2014, 34: 234–239; Takara K. et al. Differential Effects of Calcium Antagonists on ABCG2/BCRP-Mediated Drug Resistance and Transport in SN-38-Resistant HeLa Cells. Mol Med Rep, 2012, 5: 603-609; Rainsford K.D. et al. Recent Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Findings on Oxaprozin. Inflammopharmacology, 2002, 10: 185–239; Shi Q. et al. Ramipril Attenuates Lipid Peroxidation and Cardiac Fibrosis in an Experimental Model of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Res Ther, 2012, 14: R223

3 Kryzhanovskii S.A. et al. Nootropic Action of Some Antihypertensive Drugs: Computer Predicting and Experimental Testing. Pharm Chem J, 2012, 45: 605-611

4 Gao Y. et al. Effects of Centrally Acting ACE Inhibitors on the Rate of Cognitive Decline in Dementia. BMJ Open 2013, 3, e002881

5 Tarasova, O.A. et al. QSAR Modeling Using Large-Scale Databases: Case Study for HIV-1 for Reverse Transcriptase Inhibitors. J Chem Inf Model 2015, 55, 1388-1399

需要專人進一步解說?

聯絡我們

Clarivate

Accelerating innovation