2018年 PARP 抑制劑全球競爭格局

2018年 PARP 抑制劑全球競爭格局
特約撰稿人
業界專家學者
生技製藥情報

2018年10月22日,AstraZeneca 與 Merck 在德國慕尼黑的 ESMO 大會上聯合公布了 Olaparib 最新的 III 期臨床結果,這一積極結果將使 Olaparib 在卵巢癌的維持治療中獲一線用藥地位。一時間,PARP抑制劑再度成為行業熱點。

2016年7月,筆者曾撰寫過一篇題為《PARP抑制劑全球研發:競爭激烈,但各有特色》的文章。時隔兩年,我們再來看一下全球 PARP 抑制劑的最新競爭格局。

 

PARP 抑制劑全球競爭依然激烈

全球處於活躍狀態的 PARP 抑制劑共43個。其中已上市3個,完成註册1個、III期2個,II期6個,I期的8個,處於臨床前的23個。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/10/29) *: Talazoparib (Pfizer) 於2018年10月17日獲FDA批准

 

從地域分布來看,中國、美國、韓國、英國、澳洲位居前五。其中,中國以18個的數量位居全球第一;在臺灣有4個藥物,都是由國際藥廠研發的,如 AZ、Pfizer、Takeda 和 Abbvie 各有一個藥物。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/10/29)

 

從中美兩國的PARP抑制劑所處的階段情况看,美國處於開發後端的產品數量較多(獲批數量,美國4 vs. 中國1),而中國處於開發前端的占比較大(I期及之前數量,中國16 vs. 美國14)。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/10/29)

 

全球 PARP 抑制劑Pipeline(部分)
Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/10/29)

 

Olaparib :名符其實的 First-in-class

AstraZeneca(以下簡稱AZ)的 Olaparib 可謂是該領域名符其實的 First-in-class。

2014年12月19日,Olaparib 以II期臨床數據獲FDA批准,用於卵巢癌的治療。隨後,臨床試驗不斷在乳腺癌、胰腺癌、胃癌等領域開展。截至目前,Olaparib 在卵巢癌和乳腺癌兩個領域中均獲批。

整體來看,Olaparib 的發展及獲批路徑如下:

 

Olaparib 在 卵巢癌領域 的發展路徑,從側面體現了 AZ 的上市策略:先以四線上市,再逐步向二線和一線拓展。

而這「委曲求全」的策略背後,與 Olaparib 早期的臨床數據息息相關。

  1. AZ早期開發的目標適應症是三陰乳腺癌,在相關II期臨床證明該藥在三陰性乳腺癌患者人群中幾乎無應答後,才將其重心限定在gBRCA突變的乳腺癌及其新輔助治療上。
  2. AZ在新的研發重心上並非一帆風順。2014年2月,AZ提交了該藥用於鉑類治療復發的gBRCA突變卵巢癌維持治療的上市申請。2014年6月,FDA對該藥療效的可靠性提出質疑。最終,FDA腫瘤藥物諮詢委員會 (Oncologic Drugs Advisory Committee, ODAC) 以11:2的投票結果反對Olaparib的加速批准。

隨後,AZ拿出了一個比較關鍵的II期臨床數據 (NCT01078662):對於那些已接受三種或更多化療方案治療的 gBRCA 突變的卵巢癌患者,Olaparib 客觀緩解率 (ORR) 為34%;中位緩解持續時間是7.9個月。換句話說,參與臨床試驗的34%的患者平均有 7.9 個月的 ORR。說實話,數據並不是很漂亮,但基於該數據,Olaparib成了全球第一個上市的PARP抑制劑。

Olaparib早期的有效性
Source: FDA

 

  1. 幸運的是,SOLO1、SOLO2和Study19三個臨床試驗結果比較給力。

 

首先是SOLO2試驗,295名 gBRCA突變 的復發性卵巢癌、輸卵管癌、或是原發性腹膜癌患者在鉑類化療後的緩解期內分別採用Olaparib或安慰劑維持治療,接受Olaparib治療的患者的無進展生存期 (PFS) 為19.1個月,顯著高於對照組患者的5.5個月。

Study 19試驗進一步證明在 gBRCA無突變 的同類患者群體中,Olaparib組的PFS為11.2個月,明顯高於對照組4.2個月。

SOLO2和Study19兩個試驗證明,無論患者是否gBRCA突變,Olaparib均可用於對鉑基化療有反應的卵巢癌的維持治療。這一適應症的拓展對Olaparib來說極其重要,它使Olaparib在卵巢癌的治療,從「四線」一躍進入「二線」。

第三個試驗是SOLO1試驗(也就是開頭提到的重磅試驗) 。2018年10月22日公開的數據顯示:Olaparib作為維持療法,能夠將gBRCA突變的晚期卵巢癌患者的疾病進展或死亡風險降低了70%。

Source: Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med.

 

基於該數據,AZ與Merck已經啓動該適應症的補充申請。至此,Olaparib在卵巢癌領域,妥妥的從「二線」挺進了「一線」。

乳腺癌領域,OlympiAD 臨床試驗證明,與化療組相比,Olaparib 顯著延長了患者的PFS(中位7.0 vs 4.2個月),將疾病進展或死亡風險降低了42%。基於該數據,2018年1月份,FDA批准該藥用於gBRCA突變的HER2-陰性轉移性乳腺癌的治療。Olaparib也成了FDA批准的第一個用於gBRCA突變型乳腺癌的PARP抑制劑。

除了卵巢癌和乳腺癌外,AZ針對其他適應症的拓展也在積極進行中。

 

據科睿唯安 Clinical Trials Intelligence 統計,針對Olaparib,AZ在全球同時開展了206個臨床試驗。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Clinical Trials Intelligence(截止2018/10/29)

 

筆者不禁感嘆,也只有這種Big Pharma能同步開展如此多的臨床試驗。仔細看看這些適應症,都不容小覷,難怪投資者預測Olaparib在2022年的全球銷售額將突破23.88億美金。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/10/29)

 

Niraparib: 如願以償的「黑馬」

還記得2016年的夏天,當AZ有條不紊的執行著Olaparib的開發策略時,Niraparib以迅雷不及掩耳的速度火遍全球,成了當時最引人矚目的「黑馬」:Tesaro 公布III期臨床數據的當天股票暴漲108%,市值從17.06億美金飈升至35.48億美金。

當年在卵巢癌二線治療領域進展最快的Niraparib,如今也如願以償地實現了「全球第一個用於卵巢癌二線治療的PARP抑制劑」的夢想:2017年3月獲FDA批准,用於對鉑基化療有完全或部分反應的成人復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的維持治療。

 

從獲批時間來看,Niraparib 比 Olaparib 在卵巢癌二線治療上提前獲批了6個月。從對比數據來看,Niraparib 對gBRCA突變的卵巢癌更有優勢。

Source: FDA

 

得益於以上優勢,Niraparib在上市後短短的3個月內成為美國醫藥市場上處方量最大的PARP抑制劑。分析師預測,該藥 2024年將突破9.4億美金。

Source: Clarivate Analytics Cortellis Competitive Intelligence(截止2018/10/29)

 

相較於Olaparib,Niraparib一開始就以二線用藥獲批,這一點要比Olaparib幸運的多。但在卵巢癌一線治療的研發進度上,2016年4月才啓動III期臨床的Niraparib,與2013年9月就已經啓動III期臨床試驗,並在近期就已獲得積極臨床結果的Olaparib相比,進度著實慢了不少。

 

此外,Niraparib在全球權益的交易方面也非常有意思,Niraparib最早屬於Merck,從2008年9月開始,Merck拿著該化合物先後在卵巢癌、血液腫瘤、惡性淋巴瘤、膠質瘤及黑色素瘤等領域折騰了近4年。在對其失望之後,於2012年5月將該藥獨家授權給Tesaro。

Tesaro拿到Niraparib後,分別在卵巢癌、乳腺癌、尤因肉瘤等領域開展了進一步研究。自2016年獲得積極的III期臨床數據之後,Tesaro開始在全球轉讓Niraparib的區域性權益。

 

在中國,再鼎於2017年7月向CFDA提交了Niraparib (ZL-2306) 的IND申請,截至目前,已將ZL-2306在小細胞肺癌、二線卵巢癌、一線卵巢癌三個適應症的臨床推向了III期,目前均處於招募中。

全球的適應症拓展方面,除卵巢癌外,Tesaro還同時開展了Niraparib在乳腺癌、肺癌的III期臨床。這些領域能否「逆襲」,只能交給時間了。

 

其他藥物的開發情

Clovis Rucaparib 是「全球第一個用於卵巢癌三線治療的 PARP抑制劑」。該藥最初屬於Pfizer。與Merck類似,在經受幾次臨床失敗後對PARP抑制劑失去耐心,並於2011年6月將Rucaparib獨家授權給Clovis。

經過Clovis五年半的努力,Rucaparib終於在2016年12月獲FDA批准,用於gBRCA突變的卵巢癌的三線治療。20184月,又獲FDA批准用於卵巢癌的二線治療:用於對鉑基化療有完全或部分反應的成人復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌的維持治療。

Rucaparib與Olaparib的上市策略如出一轍:都先在四線或三線獲批,再向市場更廣闊的二線推進。不過,Rucaparib二線獲批的時間比Niraparib和Olaparib都晚,從對比數據來看,臨床也不占優勢。

 

除固體製劑外,Clovis還開發了該藥的靜脉注射劑,主要目標適應症為三陰乳腺癌的新輔助治療。從2015年公布的II期臨床結果來看,該藥與順鉑聯用後對乳腺癌的療效及安全性與順鉑單用相比幾乎沒有改善(1年DFS “disease free survival rate”:82.7% VS 82.5%)。

Talazoparib據說是「最强效」的PARP抑制劑(體外活性為同類化合物的2-10倍)。2015年8月,Medivation從 BioMarin手裡以4.1億美金預付款加上1.6億美金里程碑的代價買斷了 Talazoparib。2016年8月,Pfizer 收購 Medivation 後將 Talazoparib 納入麾下,並繼續推進該藥在gBRCA突變的轉移性乳腺癌的III期臨床。2017年12個公布的關鍵性臨床試驗 (EMBRACA) 數據顯示:與化療組相比,Talazoparib 顯著延長了患者的PFS(中位8.6 vs 5.6個月),將疾病進展或死亡風險降低了46%。基於該數據,2018年10月,FDA批准該藥用於 gBRCA突變的 HER2-陰性轉移性乳腺癌的治療,Talazoparib 也成了FDA批准的第二個用於gBRCA突變型乳腺癌的PARP抑制劑。

與Olaparib相比,從獲批時間來看,Talazoparib晚了9個月。但臨床數據略占優勢。

 

除乳腺癌之外, Pfizer還啓動了 Talazoparib 用於轉移性前列腺癌 (mCRPC) 一線及二線用藥的III期臨床。

相較於OlaparibNiraparibRucaparibTalazoparib在卵巢癌和乳腺癌上的「死磕」,AbbVie 的 Veliparib走了一條與眾不同的道路:主攻乳腺癌和NSCLC

 

遺憾的是,2017年4月份Abbive公布的數據顯示:Veliparib在三陰乳腺癌以及NSCLC的兩個III期臨床試驗中均未達到主要臨床終點。

Veliparib這個在NSCLC上走的最快的PARP抑制劑,能否「峰迴路轉」成為全球第一個用於NSCLC的PARP抑制劑,我們只能寄希望於後期的III期臨床數據了。

截至目前,中國大陸上市的 PARP抑制劑只有Olaparib該藥於2014年9月獲批臨床。2017 年 12 月,進口上市申請獲CDE受理。2018 年 1 月納入優先審評(與現有治療手段相比具有明顯治療優勢)。2018年8月獲批,用於鉑敏感的復發性卵巢癌的維持治療。與此同時,乳腺癌在中國也已進入了III期臨床。

Olaparib之外,再鼎的Niraparib以及百濟神州的Pamiparib進展最快,目前均處於III期。在筆者看來,兩家公司各有優勢:

  1. 再鼎擅長從海外拿權益,並在中國大陸快速上市。目前已將Niraparib在小細胞肺癌、卵巢癌兩個領域的臨床推向了III期。百濟神州為專注於腫瘤藥的創新型公司,研發實力一流。
  2. Pamiparib在卵巢癌、胃癌和乳腺癌三個領域中均進入了III期。

 

未來到底誰能坐上中國大陸PARP抑制劑的「第二把交椅」,我們拭目以待。

除以上公司之外,中國大陸擁有臨床階段PARP抑制劑的公司還有:江蘇豪森(II期),青峰藥業、人福醫藥、上海創諾、英派藥業(均處於I期)。從速度上,與全球已獲批的4款藥相比,這些公司的進度明顯落後了不少。

篇幅原因,這些品種不再一一評述。

 

結語

 

短短兩年多的時間,全球PARP抑制劑的競爭格局發生了非常大的變化

2016年7月,筆者跟蹤該靶點時,全球只有一個Olaparib獲批,且只用於卵巢癌的四線治療。而現在:

  1. Olaparib在卵巢癌的應用不僅從四線推到了一線,在乳腺癌領域也有了突破。作為該領域First-in-class的 Olaparib,也是目前獲批適應症最廣、市場潜力最大的PARP抑制劑。
  2. 繼Olaparib之後,另有3個產品 (Rucaparib, Niraparib, Talazoparib) 相繼獲批。
  • Rucaparib 作為第二個被FDA批准的PARP抑制劑,不僅在卵巢癌三線治療領域「拔得頭籌」,在二線用藥中也獲得了一席之地。
  • Niraparib 作為當年最大的黑馬,如願以償地實現了「全球第一個用於卵巢癌二線治療PARP抑制劑」的夢想。
  • Talazoparib 作為「最强效」的同類藥物,成為第二個被FDA批准的用於gBRCA突變型乳腺癌的PARP抑制劑。

 

新靶點的開發能夠吸引大量資本、人才及新型公司的參與,這往往也會導致白熱化的競爭格局。準確分析競爭對手,並制定行之有效的開發策略,成為這類藥物開發的重中之重。以上4個產品通過「相同適應症的錯位性定位」,「不同適應症的差異化布局」成功找到了自己的位置。在大陸普遍「盲目跟風」的醫藥大環境下,這一點彌足珍貴。

 

創新型腫瘤藥在中國的可及性明顯提高

Olaparib通過優先審評已經在中國上市。再鼎將Niraparib引入了中國,國際中小型創新公司進入中國的速度明顯加快。百濟神州將Pamiparib從當年的I期推到了III期,代表了大陸本土創新型公司的「中國速度」……

管中窺豹,未來創新型腫瘤藥在發達國家和中國上市的時間差會越來越小,國產創新腫瘤藥可及性也會越來越高。

 

一個新藥的成功上市,離不開數以萬計的專業人員在基礎研究、專利布局、CMC開發,PC研究、臨床設計,工藝放大、註冊申報、生產質量控制等方面的緊密配合。這種高效運轉的體系的搭建,並非一朝一夕之功。

 

該來的都來了,你,準備好了嗎?

 

 

(本文為科睿唯安 特約作者 馬樂偉 撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表科睿唯安立場。)

需要專人進一步解說?

聯絡我們

Clarivate

Accelerating innovation