好文轉載:寫意報告丨全球抗腫瘤小分子藥物靶點概覽

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科睿唯安
小編
生技製藥情報

編按:科睿唯安 生命科學解決方案顧問 藏捷 於7月參加大陸同寫意論壇第77期活動【小分子創新藥物發現──理論、實踐、過程與展望】並發表演說,本文為同寫意撰寫的演說內容摘要(原文出處),獲同寫意授權全文轉載。

 

管線藥物 (pipeline) 信息和專利文獻是小分子創新藥立項調研的主要信息來源,從信息處理的角度而言在此過程中會面臨多種的問題和挑戰,研發人員需要不斷思考新的策略和模式進而提高研發效率,加速創新。

 

明確靶點和疾病關聯類型

現有靶點評估流程是從疾病出發,通過獲取不同階段的藥物信息,評估對應的靶點從而指導研發項目的决策。在此過程中,明確靶點與疾病的關聯類型顯得尤爲重要。具體而言,可分爲致病類 (disease causing) 和與病理進程相關類 (disease modifying) 兩種。前者與腫瘤發生有直接的因果關係,如EGFR突變、ALK基因轉位等;後者這一類別的靶點不是導致腫瘤發生的直接原因,但可以影響疾病的發展過程並以此産生治療效果,如PD-1/PD-L1和CDK4/6等。兩類靶點在評估時需要從不同方面來加以考量。

我們選取了2015-2017首次上市的新藥中的三個代表性的靶點來進一步說明。 2017年在日本獲批的藥物forodesine通過靶向嘌呤核酸磷酸酶(PNP)來治療T細胞淋巴瘤。該靶點通過調節鳥苷核酸的磷解反應,導致細胞內核酸代謝失衡,進而誘發T細胞死亡。

在部分先天缺失PNP或者表達量較低的幼兒中觀察到T細胞數量顯著降低,B細胞數並無明顯變化,該基因層面的證據支持PNP作爲治療靶點的應用,但卻無法全面反映該靶點的安全性信息。藥物在臨床研究中雖然表現出一定的藥效,但T細胞數量的下降直接導致感染風險的上升,部分患者還出現了由EBV病毒感染導致的次發腫瘤,極大的限制了該藥的臨床應用價值。因此,對於影響病理進程類型的靶點,需提早充分評估靶點自身相關的安全性。

對於Disease causing類別的靶點而言,對靶點的亞型或突變型的選擇性則會直接影響藥物的價值和安全性。如靶向IDH2的enasidenib,該靶點也是基於基因層面證據來進行藥物開發,由於突變基因的蛋白産物直接導致腫瘤的發生,選擇性靶向突變型蛋白的藥物兼具了藥效和安全性的考量。

部分disease modifing的靶點也需要考慮亞型的問題。如BCL2,作爲與細胞凋亡相關的靶點,涉及抗凋亡與促進凋亡兩個信號間不同蛋白分子的相關作用和平衡,同家族內的MCL-1與BCL-2抑制劑的耐藥密切相關,BCl-xL則參與血小板的功能調節,因此需要更加細緻地分析家族成員或亞型與藥效、耐受、甚至安全性的關聯。

2015年CDK4/6抑制劑和第三代EGFR抑制劑Osimertinib首次上市,其中後者靶向的EGFRT790M是與導致耐藥的致病類靶點,對於後續的第四代,甚至是第五代藥物而言,潛在的重要問題是需要明確化合物對突變類型的覆蓋範圍,其次在臨床開發階段,拓展治療線時可能需要跟現有標準治療方案進行比較,如何在活性上實現差異化都需要仔細評估。

 

靶點信息來源

在探索藥物靶點的工作中,管線藥物信息和專利信息是目前最主要的兩個信息源,期刊文獻的信息是兩者的重要補充。在評估過程中,靶點的創新性和成熟度間的平衡,參考化合物的選取和結構差異策略將會是影響項目優劣的重要考量因素。此外,部分企業會借助基於生物樣本的分析數據,如基因表達或蛋白表達數據,通過生物信息學方法來挖掘創新的靶點,基於這類創新靶點開展小分子藥物項目需要憑藉DNA編碼的化合物庫,分子模擬等篩選或結構預測技術來獲取初始化合物,因此,靶點評估信息中與後續活性表徵實驗相關的部分就更加重要。

 

現有腫瘤藥物相關靶點研究趨勢

依據管線中藥物項目信息,可以瞭解現階段小分子抗腫瘤藥物立項評估時的考慮和挑戰。 借助科睿唯安公司的 Cortellis數據庫,我們分析了從2007年起收錄到數據庫中的3900多個小分子腫瘤藥物項目。其中處於臨床三期階段的藥物靶點的分布顯示出兩級分化的狀况,一邊是大量熟知的激酶類靶點,如VEGFR 、 PDGFR、FGFR、PI3K、AKT、MEK等;另一邊是相對關注度較低新靶點,如Exportin 1、P53-mdm 2的蛋白間相互作用,以及與蛋白降解相關的NEDD8 activating enzyme。

對於數量眾多的臨床二期和一期項目,在排名前30的項目中激酶類靶點依然占據主流,涵蓋了EGFR家族,MET,PI3K,cdk4/6,BTK,ALK等成熟靶點,同時包括與表觀遺傳相關的靶點如BRD4,LSD,HDAC6等。此外,部分創新的靶點已經進入到臨床二期的驗證階段,尤其是與腫瘤免疫治療相關的靶點,如A2AR,Axl/tyro3/Mer家族,CD73、TLR4/7/8,靶向PD 1和PDLl相互作用的小分子抑制劑;DNA損傷修復相關的CHK1和WEE1;RNA翻譯相關的MNK1/2,以及細胞周期調節相關的CDK7。

臨床一期項目中,成熟靶點相關項目數量呈現下降趨勢,新靶點項目數量的增加表明更多的創新項目被推進到臨床階段,如細胞凋亡相關的MCLl,腫瘤免疫相關的STING,表觀遺傳靶點H3K79甲基轉移酶,SET MYND domain containing protein 3,以及PLK家族的中的PLK4。

專利公開的情况也進一步應證了目前的研發策略還是以跟隨國外公開的一些熱門靶點爲主。針對EGFR和BRD4靶點的專利在2016年和2017年數量名列榜首,到2018則呈現下降趨勢,針對HDAC6和CDK4/6的化合物專利卻逐年上升。對於IDO這一時下的熱議靶點,在2018年上半年仍有大量化合物專利公開。

臨床前階段項目涉及的靶點數量眾多且分散,這種狀况反映了在精準醫療概念的驅使下,疾病細分程度越來越高,針對細分的疾病部分有更多的潛在靶點被發現。其次,多年以來腫瘤的小分子創新藥物是基於 “oncogene addiction” 這一概念來指導開展藥物開發。在此過程中,一方面部分基因異常的靶點其在腫瘤中的發生率較低,且分散在不同的腫瘤中,受臨床開發難度和市場容量的影響,讓項目面臨很大的挑戰;另一方面仍有大量的潛在「腫瘤驅動」靶點並未得到充分驗證。

此外,單純依據管線藥物信息,獲得的靶點相對獨立,難以進行橫向比較;同時,由於信息公開不足和同質化問題導致藥物項目在化合物和專利上的缺乏明確的差異化策略,加之部分機制複雜的疾病缺少突破性研究,使得立項調研的難度進一步升高,因此必須要思考新的模式和方法。

 

建立疾病-藥物機制信息網絡

著名的藥理學家James Whyte Black曾說:「所有新藥的研發都應該是基於對原有藥物的深入理解」。在這一概念的指引下,構建藥物機制和疾病-靶點關聯的信息網絡有助於更深入的認識疾病,以及有效的發掘潛在靶點。從疾病出發,瞭解疾病過程中機體和器官的變化,隨後深入到分子和細胞層面的病理過程,憑藉信號通路的分析指導藥物療效和安全性的評估。藉此可以探索切實的臨床治療需求,明晰靶點-疾病關聯,判斷研究證據的支持程度。

例如依據腫瘤的免疫表型分類可進一步探索小分子藥物在腫瘤免疫治療中的機會,借助表觀遺傳或蛋白翻譯機制來調節腫瘤抗原的表達;調節腫瘤與微環境中正常細胞間的通訊,誘導免疫細胞進入病灶。對已有藥物機制的深入認知也可以衍生出新的項目。如CDK4/6抑制劑可以誘導某些腫瘤細胞進入衰老狀態,相應地,深入瞭解細胞衰老的調節過程可以進一步發掘增强CDK4/6藥物應用的創新項目機會。

借助疾病和藥物機制網絡信息,可以優化靶點的分類和比較,明確疾病整體的治療方向,不同信號通路的關鍵節點,以及探索增强藥效和改善耐受的方法。腫瘤領域里程碑式的文獻,如“the hallmarks of cancer next generation”(Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.)和“Pan-Cancer Atlas”(Cell. 2018 Apr 5;173(2):291-304),對於加深腫瘤本質的認知和構建信息網絡都是極爲重要的參考信息。

其次,結合技術的進步,從不同角度評估靶點干預方式都會驅動項目創新,如借助蛋白相互作用類的藥物影響表觀遺傳中蛋白複合體的組裝,進而調節其催化活性。憑藉網絡的信息,可以探索基於藥物合用的協同致死,上述策略都可以催生更多的研發機會。

綜上所述,現有研發環境下,單純依靠管線信息和專利來挖掘新項目的局限性已越來越明顯,未來創新藥物研發的驅動力來自於對疾病和藥物機制認知的整合,創新實驗理念和技術實際應用的配合,以及研發部門間的緊密合作。從信息、技術、團隊多方向的整合才能够充分提高研發效率,驅動藥物創新。

 

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