2017年EMA和PMDA首次批准新藥逐個評述

2017年EMA和PMDA首次批准新藥逐個評述
特約作者
2017年EMA和PMDA首次批准新藥逐個評述
魏利軍
特約作者
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生技製藥情報

相比美國,歐盟藥品市場稍小,而且國家衆多,市場相對分散,因此很多新藥首次上市的目的地都是美國,除此以外,EMA (European Medicines Agency) 成立於1995年,相比 FDA 更爲年輕,審評效率、影響力都不及 FDA ,因此歐洲的新藥往往比美國「慢半拍」。但近年來,隨著歐盟用藥市場的逐漸增大,以及 EMA 影響力的不斷提高, EMA 全球首批的新藥也漸漸多了起來。截至目前, EMA 已經批准近34個新分子藥物(不含疫苗),其中有8個搶先FDA批准。

日本是僅次於美國和歐盟的第三大新藥市場,而且日本國內擁有衆多的製藥企業,很多企業都具有較强新藥研發能力。2017年 PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) 批准了23個全新的藥物,雖然較2016年明顯偏少,但是根據日本的審批習慣,不排除會在12月底的某一天集中放量。在已批准的23個新藥中,有20個已在美國或歐洲批准,只有3個是 PMDA 首次批准上市。

對於EMA首批的8個新藥和PMDA首批的3個新藥,本文將著重敘述,與FDA本年度批准新藥重疊的部分,請參看2017年FDA批准新藥逐個評述

 

01 Olumiant (baricitinib)

2月12日,EMA批准了禮來的 JAK抑制劑 baricitinib,用於類風濕性關節炎的治療。 baricitinib 是第一個頭對頭打敗 阿達木單抗 (adalimumab) 的 JAK抑制劑,也是JAK抑制劑中療效較好的一個,相對生物製品還有口服的優勢,各大數據庫的分析師對本品的前途一致看好,某數據庫分析師曾預測,該産品的銷售額峰值有望超過70億美元,但遺憾的是FDA並沒有批准 baricitinib 上市,要求禮來提供額外的臨床數據來確定 baricitinib 的最佳治療劑量,並進一步提供數據支持 baricitinib 的安全性。

 

JAK抑制劑療效對比

 

02 Chenodeoxycholic acid (chenodeoxycholic acid)

4月10日,EMA 批准鵝去氧膽酸 (Chenodeoxycholic acid) 用於先天性膽固醇27羥化酶缺乏的1個月以上嬰兒、兒童和成人原發性膽汁酸合成障礙患者治療。先天性膽固醇27羥化酶缺乏的膽汁合成障礙病在歐盟範圍內發病率不超過十萬分之二,因此該産品獲得了 EMA孤兒藥 認定。鵝去氧膽酸已經在大陸使用多年,但在EMA還是首次批准,FDA尚未批准該藥物。

 

03 Refixia (nonacog beta pegol)

6月2日,EMA 批准諾和諾德Refixia (nonacog beta pegol) 用於B型血友病的治療。Refixia 是一種糖基聚乙二醇化的重組凝血因子IX産品,能夠顯著延長生物半衰期,改善患者的順應性。Refixia 的獲批,是根據 Paradigm 臨床研究的結果,5個臨床試驗共入組了115例既往已接受治療的重度或中重度B型血液病患者。研究結果顯示Refixia 用於B型血友病青少年和成人患者的常規預防性治療、出血發作控制、圍手術期管理均非常有效,同時耐受性、安全性良好。血友病是一種罕見病,據世界衛生組織 (WHO) 和 世界血友病聯盟 (WFH) 1990 年的聯合會議報導,全球血友病的發病率爲15/10 萬~20/10 萬,其中B型血友病只占15%,全球潛在患者只有20~30萬人。考慮到就診率情况和經濟負擔水平,每年能夠持續接受治療凝血因子治療的患者少之又少,因此本品的市場定位肯定是高價低量,銷售額峰值很難達到10億美元。

 

04 Besponsa (inotuzumab ozogamicin)

6月29日,EMA首次批准了輝瑞的 Besponsa (inotuzumab ozogamicin),用於治療成人復發性或難治性B 細胞前體急性淋巴細胞白血病 (ALL)。Besponsa 是一種 CD22抗體 與 ozogamicin 的抗體藥物偶聯物 (ADC),FDA於 8月17日批准該産品上市。B 細胞前體 ALL 是一種骨髓生成過多β淋巴細胞(一種不成熟的白細胞)的進展性惡性腫瘤。美國國家癌症研究院估計美國今年確診爲 B細胞 ALL 約 5970 人,約 1440 人死於這種疾病。在一項有 326 例先前接受過一次或兩次治療的復發性或難治性的β細胞ALL 患者中進行的一項隨機試驗中,在接受 Besponsa 治療的患者中,35.8% 的患者的完全緩解的中位數爲 8.0 個月,而在接受其它化學療法的患者中,僅 17.4% 的患者的完全緩解的中位數爲 4.9 個月。

 

05 Oxervate (cenegermin)

7月6日,EMA 批准了意大利 Dompé 公司的重組人神經生長因子 (cenegermin) 滴眼液用於中重度神經營養性角膜炎 (NK) 治療,此前,Dompé 公司註冊了 Oxervate 作爲商品名,該公司宣布 Oxervate 將在 2017 年年內登錄歐洲市場,並準備向 FDA 和  PMDA 申請 NDA。神經營養性角膜炎是一種罕見的眼科疾病,治療方案缺乏,療效差,因發病率不到萬分之五, cenegermin 因此被 EMA 授予了孤兒藥資格。EMA 批准 cenegermin 是基於兩項二期臨床試驗,試驗中治療組患者相對安慰劑組得到很好的改善,最大不良反應是眼痛。動物來源提取的神經生長因子 (NGF) 已經在大陸上市多年,是中國最暢銷的藥物之一,四家上市公司的年報銷售總額達4.95億美元,此次 cenegermin 獲批代表著神經因子終獲得世界的認可。

 

06 Mavyret (glecaprevir, pibrentasvir)

7月26日,EMA首次批准(FDA 8月3日批准)了艾伯維8周一療程的 全基因型C肝雞尾酒 Mavyret ,本品由 NS3/4A蛋白酶抑制劑 glecaprevir (100mg) 和 NS5A抑制劑 pibrentasvir (40mg) 組成,公開的臨床數據顯示, Mavyret 8周治療方案在無肝硬化和初治基因型 1-6C肝患者群體中的病毒學治癒率 (SVR12) 達到了97.5% (n=693/711) ;在伴有嚴重慢性腎病 (CKD) 的基因型1-6 (GT 1-6) C肝患者中, Mavyret 12周方案的病毒學治癒率達到了100% (n=102/102)。艾伯維Q3的財報顯示,其Q3的HCV營收只有2.16億美元,其中美國0.6億美元。 Mavyret 的獲批有望助力艾伯維從節節敗退的C肝市場扳回一局,根據科睿唯安 Cortellis 預測,本品在2022年的銷售額可達10.02億美元。

 

07 Fotivda (Tivozanib)

8月28日,EMA批准了 Tivozanib 用於一線治療成人腎細胞癌 (RCC),商品名爲 Fotivda 。 Tivozanib 是一種 VEGFR抑制劑,最初由日本麒麟公司研發,2007年AVEO醫藥獲得該化合物亞洲以外所有地區權利。2010年,EMA授予該藥孤兒藥的資格。此次獲批是基於 TiVO-1臨床研究的結果, 517例進展期RCC患者參與了該項臨床試驗,結果顯示接受 Tivozanib 治療患者的 PFS明顯優於索拉非尼 (sorafenib) 組, Tivozanib 治療組中所有患者和未接受過其它治療患者的 PFS 分別爲11.9和12.7個月,而索拉非尼組均爲9.1個月。 Tivozanib 的副作用少於索拉非尼,腹瀉、手足綜合徵發生率分別爲14%和43%,而索拉非尼組爲33%和54%。 Tivozanib 最早在2012年就向FDA提交了NDA,但遺憾的是並未獲得FDA批准,因爲研發周期過長,其化合物專利大限將至,對於打算搶仿的企業,此時不入手更待何時?

 

08 Tookad (padeliporfin)

11月10日,EMA 批准 padeliporfin 用於前列腺癌治療。 Tookad 的獲批,標志著又一種前列腺癌的新療法誕生。該療法在歐洲數十家醫院開展了臨床試驗,並在BBC,刺胳針 (The Lancet) 等知名媒體上進行了報導。413例未經受過治療、低危局限性前列腺癌患者加入了臨床試驗,所有入組的均爲前列腺癌特異抗原 (prostatic specific antigen, PSA) <10 ng/ml、 Gleason 評分≤6分、臨床分期≤T2a期的患者,1:1隨機分入光動力治療組和主動監測組。治療組靜脈注射 Padeliporfin ,然後通過光纖對治療部位以753nm波長的雷射,固定150 mW的恒定能量,照射治療22分鐘。結果顯示中位從低危進展至中高危前列腺癌時間,光動力治療組和主動監測組分別爲28.3個月和14.1個月,2年時光動力治療組缺乏明確腫瘤101例 (49%),較主動監測組28例 (14%) 明顯下降,光動力治療組和主動監測組後續根治性放療或手術分別爲12例 (6%) 和60例。

數據來源:腫瘤諮詢,【刺胳針】早期前列腺癌治療新突破:血管靶向光動力治療

 

 

09 Mundesine (Forodesine)

3月30日,PMDA批准了萌蒂製藥的 Forodesine,用於復發或難治性(耐藥)外周T細胞淋巴瘤 (PTCL) 治療。 PTCL 是一組有成熟T細胞免疫表型的異質型形態改變的侵襲性腫瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 病例的7%,而 NHL 發病率爲20/10萬(李禹兵等,非霍奇金淋巴瘤的研究進展,現代腫瘤醫學),因此 PTCL 患者十分稀少, Forodesine 此前被日本授予孤兒藥資格。 Forodesine 是一個嘌呤核苷磷酸化酶 (PNP) 抑制劑,可改變核苷代謝途徑,並導致三磷酸脫氧核苷的胞內聚集和淋巴細胞凋亡。療效方面,48例患者(Ⅰ期4例,Ⅱ期44例)每日2次口服本品,對Ⅱ期的41例患者統計分析,9例患者産生有效性應答,有效率爲22.5%。儘管患者很少,有效率也不高,但對於一個幾乎無藥可治的患者而言,本品的獲批可燃起新的希望。

 

 

10 Parmodia (Pemafibrate)

7月3日,PMDA批准Kowa製藥的 PPAR-α激動劑 用於高血脂症治療,這是一個新型的貝特類藥物。2016年9月的EASD年會上,一項多中心,雙盲,隨機,安慰劑對照的研究 (JapicCTI-142412) 數據公開。試驗中患者分別每日兩次給予 Pemafibrate(0.2mg /天; n = 24或0.4mg /天; n = 55)或安慰劑 (n = 57) 連續治療24周。結果顯示安慰劑組、0.2mg Pemafibrate 組和 0.4mg Pemafibrate 組甘油三酯水平分別下降28.4,124.9和125.7mg/dl,非高密度脂蛋白膽固醇 (Non-HDL-C) 和殘餘膽固醇(Reml-C) 顯著降低,試驗達到主要終點。此外,本品還在歐美積極開展多中心的三期臨床試驗,在研適應症除了高血脂,還有非酒精性脂肪肝 (NASH) 和原發性膽汁性肝硬化 (PBC) 等。

 

11 Amenalief (Amenamevir)

7月3日,PMDA還首次批准了Maruho公司的新藥 Amenamevir ,用於帶狀疱疹治療。 Amenalief 最初由安斯泰來開發,然後授權給了Maruho公司,本品是一種新型的抗帶狀病毒藥物 — 解旋酶-引物酶複合體抑制劑,其通過影響DNA合成而起到抗病毒的作用。PMDA批准 Amenamevir 是基於一項隨機、雙盲、伐昔洛韋 (valacyclovir) 對照的臨床試驗數據,試驗中患者在出現皮疹後72小時內給予本品或伐昔洛韋,以給藥後新皮疹停止形成的患者比率(新皮疹阻止率)爲治療終點,結果顯示 Amenamevir 療效非劣與伐昔洛韋,具體數據如下表所示。

 

其它EMA批准的産品請參看附表一,PMDA批准的産品請參看附表二,與FDA本年度批准新藥重叠的部分,請參看2017年FDA批准新藥逐個評述。EMA在審新藥參看附表三。

 

附表一  EMA已批准新藥(紅色爲首次批准)

 

 

附表二  PMDA已批准新藥

 

 

附表三  EMA在審評的新藥

 

 

本文為科睿唯安 特約作者 魏利軍博士 撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表科睿唯安立場